176558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok új, N-tartalmú elonésztereinek előállítására
7 176558 8 6-fluor-3,l 1 ß,17,21-tetrahidroxi-16a-metil-pregna-l,3,5- -trién-20-on, 6-fluor-3,l 1 ß,16a,17,21-pentahidroxi-pregna-l,3,5-tri6n-20-on, 9a-fluor-3,l 1 ß,17,21-tetrahidroxi-16a-metil-pregna-l,3,- 5-trién-20-on, 9«-fiuor-3,ll ß,17,21-tetrahidroxi-16 ß-metil-pregna-1,3,5-trién-20-on, 9«-fluor-3,l 1 ß,16a,17,21-pentahidroxi-pregna-l,3,5- -írién-20-on, 6,9a-difluor-3,l 1 ß,17,21-tetrahidroxi-16a-mctil-pregna-l,3,5-trién-20-on, 6,9a-difluor-3,llß,16a,17,21-pentahidroxi-pregna-l,3,5- -trién-20-on és a 6-fluor-3,ll ß,17,21-tetrahidroxi-16-metil6n-pregna-1,3,5-trién-20-on. A fentemlített szteroidok közül igen előnyösek a következők: a 3.21- dihidroxi-pregna-3,5-dién-20-on, 3.17.21- trihidroxi-pregna-3,5-dién-ll,20-dion, 3.11 ß,17,21-tetrahidroxi-pregna-3,5-di6n-20-an, 3.17.21- trihidroxi-pregna-l,3,5-trién-ll,20-dion, 3.11 ß,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,3,5-trien-20-on, 9oc-fluor-3,l 1 ß,17,21-tetrahidroxi-16a-metil-pregna-1,3,5-trién-20-on, 9oc-fluor-3,l 1 ß,17,21-tetrahidroxi-16 ß-metil-pregna-l,3,5-trién-20-on és 9a-fluor-3,11 ß, 16«, 17,21 -pentahidr oxi-pregna-1,3,5- -trién-20-on. A legelőnyösebb szteroidok az alábbiak : a 3.21- dihidroxi-pregna-3,5-dién-20-on, 3.17.21- trihidroxi-pregna-3,5-dién-ll,20-dion, 3.11 ß,17,21-tetrahidroxi-pregna-3,5-di0n-20-on, 3.17.21- trihidroxi-pregna-l,3,5-tríén-ll,20-dion és a 3.11 ß,17,21-tetrahidroxi-pregna-l,3,5-tri6n-20-on. Ha az St szteroidgyök nem-olefines szénatomjaihoz egy vagy több hidroxilcsoport kapcsolódik, ezek — amint ezt már említettük — nem enolos hidroxilcsoportok, és ilyenkor előnyös, ha ezek a hidroxilcsoportok észterezve vagy éterezve, főképpen észterezve vannak, elsősorban azok, amelyek a 16-, 17- vagy 21- helyzetek közül egy vagy több helyzetet foglalnak el. Azok a savak, amelyek egy vagy több fenti hidroxilcsoporttal észterek képzésére használhatók, előnyösen a következők : legfeljebb 10 szénatomos alkán-monokarbonsavak, így ecetsav, propionsav, valeriánsav, dimetil-propionsav, hexánsav, heptánsav, dekánsav és ciklohexán-karbonsav. Ezek közül igen előnyösek a rövidszénláncú alkán-monokarbonsavak, így az ecetsav és propionsav, továbbá a legfeljebb 4 szénatomos alkán-dikarbonsavak, így a borostyánkősav, az aromás karbonsavak, így a benzoesav és a szervetlen több-bázisú savak, például a foszforsav és kénsav. Lipofil észterek előállítása céljából a következő savak használata igen előnyös: valeriánsav, hexánsav, heptánsav és dekánsav. Hidrofil észterek előállítása céljából, amelyek savas észtercsoportokat tartalmaznak, előnyösen alkalmazható a borostyánkősav és a foszforsav. Az egy vagy több fentemlített hidroxilcsoporttal étereket képező alkohol közül előnyösek a következők : a legfeljebb hat szénatomot tartalmazó alifás és cikloalifás alkoholok, így metanol, etanol, ciklopentanol, ciklohexanoL Ezek közül is a legelőnyösebbek a metanol és ciklopentanol. Ha az St gyök több-bázisú savval észterezett egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor a megmaradó savcsoport vagy savcsoportok előnyösen megfelelő szervetlen vagy szerves kationokkal képezett gyógyászatilag elfogadható sók alakjában vannak jelen. Ezek a kationok például a következő fémekből vagy aminokból származnak : fémek : kalcium, kálium, nátrium, aminok: monoetanolamin, dietanolamin, dimetilaminoetanol, N-metil-glükamin, triszhidroximetil-metilamin, morfolin stb. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű savat, vagy reakcióképes származékát reagáltatjuk egy B szteroiddal, amely az St—OH vegyület oxo-formája. A továbbiakban B jelentése a fenti. Az I általános képletű vegyületek szintézise során az alkalmazott kiindulási vegyületek mindegyik csoportjának összeférhetőnek kell lenni a szóban forgó eljárással, vagy — ha szükséges — ezeket egy vagy több reakciólépés alatt meg kell védeni, majd a kívánt csoporttá alakítani [McOmie, J. F. W. : Protective Groups in Organic Chemistry, Plenus Press, London 1973; Djerassi, C.: Steroid Reactions, Holden-Day, San Francisco, 1963, chapter 1]. A megvédendő csoportok a szteroid hidroxil- és karbonilcsoportjai. A szteroid karbonilcsoportjainak megvédésére alkalmas csoportok a ketálok, így az 1,3-dioxolánok, a hemitioketálok, például az 1,3-oxatiolánok és a ditioketálok, például az 1,3-ditiolánok. Az 1,3-dioxolán-származékok előállíthatók karbonilvegyületeknek etilénglikollal, savas katalizátor jelenlétében történő kezelésével [Sulzbacher, M., Bergmann, E. D. and Pariser, E. R.: J. Am. Chem. Soc. 70, 2827 (1948)] és a karbonilcsoportokat savakkal, így sósavval acetonban végzett kezeléssel újraképezhetjük [Rosenkranz, G. J., Pataki, J. and Djerassi, C.: J. Org. Chem. 17, 290 (1952)]. Az 1,3-oxatiolánok 2-merkapto-etanol és karbonilvegyületek savval katalizált reakciójával állíthatók elő [Fieser, L. F.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1945 (1954)], és ketonokká visszaalakíthatjuk ezeket savakkal végzett kezeléssel, a sav lehet például sósav dioxánban [Mazur, R. H. and Brown, E. A.: J. Am. Chem. Soc. 77, 6610 (1955)]; Raney nikkellel is végezhetjük a visszaalakítást [Rosenkranz, G» J., Pataki J. and Djerassi, C. : J. Org. Chem. 17,290 (1952)]. Az 1,3-dítiolánok karbonilvegyületeknek etánditiollal történő, savval katalizált reakciójával állíthatók flő [Fieser, L. F. : J. Am. Chem. Soc. 76, 1945 (1954)], és a karbonilcsoportok azután higany(II)-sókkal képezhetők újra [Corey, E. J. and Mitra, R. B. : J. Am. Chem. Soc. 84,2938 (1962)]. Az eljárás szerint úgy járunk el, hogy egy B szteroidot egy II általános képletű savval, vagy ennek reaktív származékával egy vagy több lépésben, előnyösen katalizátor vagy anhidrid jelenlétében reagáltatunk. A II általános képletű savak reaktív származékai az anhidridek, vegyes anhidridek és savhalogenidek, például savkloridok. Megfelelő katalizátorok például az erős szerves vagy szervetlen savak, így arilszulfonsavak vagy perklórsav. Megfelelő anhidrid példáid a trifluorecetsavanhidrid. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk, a név szerint megemlített vegyületek azonban a kívánt célra különösen alkalmasak. Ezeket a vegyületeket aláhúzott számokkal jeRd-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
