176557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán acetamidoxim-származékainak előállítására
5 176557 6 mg/kg dózis volt szükséges ahhoz, hogy az artériás nyomás-csökkenés 20— 30 Hgmm között legyen. Egy másik anti-hipertenzív tulajdonságokkal rendelkező szer, a hidroklortiazid, ebben a vizsgálatban inaktívnak bizonyult 200 mg/kg gyomorszonda segítségével adagolt dózisban. Ugyanezt a vizsgálatot elvégeztük az 1 380 145 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás előnyösnek mondott vegyületével, nevezetesen a 2-(2-etil-3-benzofuranil)-N,N-(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamidin-dihidrokloriddal. Gyomorszonda segítségével 50 mg/kg dózisban adagolva 14 Hgmm artériás nyomáscsökkenést kaptunk, míg 200 mg/kg dózis esetében a csökkenés 24 Hgmm volt. A további farmakológiai vizsgálatokat a legelőnyösebbnek talált találmány szerinti vegyülettel, a 2-(2-etil-3-benzofuranil)-N-(2-morfolino-etil)-acetamidoximmal (vagy L 9552-vel) végeztük, hogy meghatározzuk annak antihipertenzív hatékonyságát. Az összes vizsgálatokat olyan patkányokon végeztük, melyek hipertóniás állapotban voltak. Minden vizsgálatot két sorozatra osztottunk. Az első sorozatban a vizsgált terméket egyetlen dózisban adtuk be gyomorszonda segítségével minden állatnak, és ezek artériás nyomását minden órában megmértük 6 órán keresztül az adagolást követően. A másik sorozatban a vizsgált terméket naponta adagoltuk ugyanolyan módon, 11 egymást követő napon át, és az artériás nyomást az alatt a periódus alatt naponta mértük. A beadott termék mennyisége minden állatnál más volt. Az alábbiakban az így végzett vizsgálatok eredményét összegezzük. 1. GROLLMAN-módszerrel hipertóniássá tett patkányok A fenti módszert alkalmazva, a következő eredményt kaptuk: 2 II. táblázat Kezelés típusa Dózis mg/kg Az artériás nyomás max. csökk. Hgmm A max. art. nyomás csökk. ideje Egyetlen dózis 10 14 4. óra 25 36 4. óra 50 55 3. óra Naponta 10 18 6. nap adagolás 25 32 5. nap (11 napig) 50 47 4. nap 2. Endokrin eredetű hipertónia Ezt a vizsgálatot STANTON és WHITE módszerével végeztük (Arch. Int. Pharmacodyn. 154, 351, 1965. 90 ±10 g súlyú nőstény patkányokat éterrel elaltattunk,^ az egyik vese, illetőleg a hozzá tartozó mellékvese eltávolításával, majd ezt követően 50 mg/kg dezoxikortikoszteron-acetát (DOCA) 4 héten keresztül, hetente öt napon történő szubkután adagolásával hipertóniát hoztunk létre. Ez alatt az időszak alatt a patkányok ivóvize 1% nátrium-kloridot tartalmazott. Ezt később közönséges csapvízzel váltottuk fel, amikor a -dezoxikortikoszteron kúrát abbahagytuk. Ilyen körülmények között az artériás nyomás körülbelül 200 Hgmm-re emelkedett. A következő adatokat jegyeztük fel: III. táblázat Kezelés típusa Dózis mg/kg Az artériás nyomás max. csökk. Hgmm A max. art. nyomás csökk. ideje Egyetlen 25 18 4. óra dózis 50 26 4. óra 100 45 4. óra Naponta 25 15 5. nap adagolás 50 30 4. nap (11 napig) 100 49 4. nap 3. Sóadagolással előidézett hipertónia Ezt a vizsgálatot DAHL, KNUDSEN, HEINE és LEITL módszerével végeztük (Circulation Research, 22,11-18,1968). 55 + 5 g súlyú hím patkányokat 8% nátrium-klorid tartalmú egyébként normál ételekkel tápláltuk. Hat hét múlva az artériás nyomás 180 Hgmm-re emelkedett. Az alábbi eredményeket kaptuk : IV. táblázat Kezelés típusa Dózis mg/kg Az artériás nyomás max. csökk. Hgmm A max. art. nyomás csökk. ideje Egyetlen 10 14 4. óra dózis 25 27 4. óra 50 54 4. óra Naponta 10 13 7. nap adagolás 25 26 4. nap (11 napig) 50 53 3. nap 4. Neurogén hipertónia Ezt a vizsgálatot KRIEGER és IMBS módszerével végeztük (Circul. Rés. 15, 511, 1964. és C. R. Soc. Bioi. 162,778,1968). 200—250 g súlyú hím patkányokat éterrel elaltattunk és 0,5 mg atropin-szulfátot adagoltunk intraperitoneálísan. A patkányokat hanyattfekve rögzítettük és a nyak elülső részén metszést végeztünk, hogy hozzáférhetővé tegyük azt a neuromuszkuláris köteget, ami magában foglalja a szimpatikus és a vágusz idegeket és a közös karotisz artériákat. A vágusz idegeket és a karotisz artériákat gondosan elkülönítettük, míg a szimpatikus idegekből 1 cm-es darabot kivágtunk. A felső gége idegeket elkülönítettük. Azt a területet, amelyben a karotisz artériák kettéosztanak, a megfelelő nyakizmok (sternocleidomastoideus és omohyoideus) széthúzásával feltártuk. Az így felszabadított véredényeket etanolban oldott 10%-os fenollal megfestettük. Ily módon teljes szimpatikus denervációt értünk el. Az artériás nyomás megemelkedése 5—8 nap múlva következett be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
