176557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán acetamidoxim-származékainak előállítására
176557 4 ebben a publikációban leirt eljárás szerint elő is állíthatók. Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyek ben A jelentése =C(CH3)2-csoport előállíthatok, ha az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyben A jelentése =CH2-csoport, egy CH3—Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór*, bróm- vagy jódatotn. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése ==CH—CH3 vagy =CH—C2H5 csoport, előállíthatjuk, ha egy (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R, és X jelentése a fenti, R3 jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport, folyékony ammóniában, mely in situ előállított nátriumamidot tartalmaz, metil-jodid vagy etil-jodid segítségével alkilezünk, és az így kapott vegyület észter-csoportját nitril-csoporttá redukáljuk az ismert módszer segítségével. A (VII) általános képletű vegyületeket az ismert módszerek valamelyikével állíthatjuk elő az olyan (VI) általános képletű vegyületekből, amelyekben A jelentése =CH2-csoport. A találmány szerinti vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, és mint ilyenek, a kardiovaszkuláris rendszer rendellenességeinek kezelésénél, azaz magas és alacsony vérnyomás esetében jelentős eredménnyel felhasználhatók. A hipertónia fajtáinak jelentős többségét az esszenciális és a malignus hipertónia alkotja, és ezekre a betegségekre vonatkozóan nincs specifikus gyógymód. Az egyes esetek a legkülönbözőbben reagálhatnak a különböző gyógyszerekre. Ezért tehát sok anti-hipertenzív szer ismeretes, melyeket a különböző típusú hiptertóniák kezelésére használnak. Közöttük a ganglion blokkoló szerekről tudjuk, hogy ganglioplegikus hatást fejtenek ki azáltal, hogy megszakítják a szimpatikotoniás impulzusokat és így az érfalak relaxációját eredményezik. Ez a jelentés veszélyes lehet abban az esetben, ha a betegnek éppen az érfalak nagyobb tónusára van szüksége, például a helyzetváltozás miatt. A továbbiakban látni fogjuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek egyáltalán nincs ganglioplegikus hatása. Más anti-hipertenzív vegyületekre, mint például a veratrum alkaloidákra az jellemző, hogy a terápiás és a toxikus dózis közt igen kicsi a különbség. A túladagolás veszélyes lehet, és az orvosnak igen gondosan kell az adagolást megválasztani, illetőleg folyamatosan alkalmazkodni kell a beteg igényeinek, illetőleg reakciójának megfelelően. Ezzel szemben, a találmány szerinti vegyületeknek a toxikus adagja a gyógyászati hatás eléréshez szükséges mennyiségnek többszöröse, tehát széles biztonsági tűréssel rendelkeznek. Más ismert szerek gyors és erőteljes anti-hipertenzív hatással rendelkeznek, ezért hatásukat nehéz kontrollálni. A találmány szerinti vegyületeknek nincs meg ez a hátrányos tulajdonságuk. Ezzel szemben azt figyeltük meg, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jelentős és könnyen kontrollálható anti-hipertenzív hatása van. Az ismert vegyületek közül a 2-(2-etil-3-benzofuranil)-N,N(3-n-propil-3-aza-pentametilén)-acetamid-dihidrokloridot említjük, melyet az 1 380 145 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt vegyületek közül a leginkább ajánlott. Ez a vegyület kémiailag rokon a találmány szerinti 3 vegyületekkel, és a kísérletileg előidézett hipertónia kezelésénél hatásos gyógyszernek bizonyult. Látni fogjuk azonban, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak hogy aktívabbak, de kevésbé toxikusak is mint az említett szabadalmi leírásban ajánlott vegyület. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek anti-hipertenzív hatásával csak csekély, vagy egyáltalán semmi mellékhatás nem jár együtt. Ugyanakkor megszokásból eredő aktivitás-csökkenést nem figyelhetünk meg. Végül, jól ismert tény, hogy az anti-hipertenzív hatással együttjáró diuretikus hatás igen kedvező a hipertónia kezelésénél, különösen akkor, ha a diuretikus hatás nem vált ki kálium-ion kiválasztást, hanem inkább a nátrium-ion kiválasztást segíti elő. A találmány szerinti vegyületeknél igen kedvező nátrium-ion kiválasztást észleltünk, és így az említett vegyületek igen értékes anti-hipertenzív szereknek bizonyulhatnak. Gyógyászati vizsgálatokat végeztünk azzal a céllal, hogy szemléltessük a találmány szerinti vegyületeknek az anti-hipertenzív hatását, a kísérletileg előidézett hipertóniák esetében. Az első vizsgálatokat 120 g súlyú hím patkányokon végeztük, melyeken a Grollmann-módszer segítségével a veseműködéssel kapcsolatos hipertóniát idéztük elő. [Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 57,102 (1944).] E szerint a módszer szerint az állatokat éterrel elaltattuk és az egyik veséjüket elmozdítottuk a helyéről anélkül, hogy a testükből eltávolítottak volna, majd a mellékvesét elválasztottuk a vesétől, de egyébként érintetlenül hagytuk. A vesét ezután a 8-as alakban zsineggel elkötöttük, elég erősen ahhoz, hogy kissé deformálódjon az ellipszoid alakú szerv. Tíz nap múlva a másik vesét a mellékvesével együtt teljesen eltávolítottuk. A második operáció után körülbelül 4 héttel a legtöbb állatnál (körülbelül 60—70%) súlyos hipertónia lépett fel. A szisztólés nyomás az esetek többségében meghaladta a 180 Hgmm-t. Az így kezelt patkányok egyik csoportját gyomorszonda segítségével 25 mg/kg dózisú találmány szerinti vegyülettel kezeltük. Az arteríális nyomást megmértük közvetlenül a kezelés előtt, majd 1, 2, 3,4, 5 és 6 órával az adagolás után. Az I. táblázatban felsorolt vegyületek az ott,közölt eredményeket adták : I. táblázat Vegyület artériás nyomás csökk. Hgmín-ben 2-(2-etil-3-benzofuranil)-N-(2-morfolino-etil)-acetamidoxim 36 2-(2-metil-3-benzofuranil)-N~-(2-morfolino-etil)-acetamidoxim 25 2-(2-etil-5-klór-3-benzofuranil)-N-(2-morfolino-etil)-acetamidoxim 21 2-(2-etil-3-benzofuranil)-N-(2-di-n-butílamin-etil)-acetamidoxim 27 Ugyanebben a vizsgálatban a jól ismert antihipertenzív szert nevezetesen az a-met il-(3,5 -dihidroxi-fenil)-alanint, alkalmazva gyomorszonda segítségével 400. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
