176540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirinido[1,2-a]bemzimidazol-származékok előállítására
19 176540 20 6,1 g akrilsav-metilésztert 12,2 g 2-amino-5,6-dimetoxi-benzimidazol és 70 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 90 órán át keverjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. 10,3 g 7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Qp. : 264—265 C°. Mikroanalfzis: C12H13N303 képletre számított C%=58,3; H%=5,3; N%=17,0; talált C%=58,0; H%=5,2; N%=16,8. NMR: 8 2,82 (t, 2 proton, C3—H^; 3,72 (s, 3 proton, CH30); 3,76 (s, 3 proton, CH30); 4,15 (t, proton C4—H2) ; 7,00 (s, 1 proton, C6—H); 7,04 (s, 1 proton, C9—H). 26. példa 27. példa 9,3 g 2-amino-4,6-dimetíl-benzimidazol és 5,3 g akrilsav-metilészter 70 ml metanollal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló kristályos csapadékot a forró oldatból kiszűrjük, majd metanollal mossuk. 2,4 g 7,9- és 6,8 dimetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont tartalmazó keveréket kapunk, op.: 325—327 C°. A keverék NMR spektrum alapján 98% 7,9-izomert tartalmaz; a fenti eredményt a C4—H2 triplettekkel való összehasonlítás útján kapjuk, 84,01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer). 28. példa 196súly% mikrokristályos cellulóz és 200 súlyrész finomeloszlású 8-acetil-3,4.-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverékét 30-as lyukbőségű szitán átvisszük, A keverékhez 4 súlyrész magnéziumsztearátot (60-as szita-részecskenagyságú) adunk, majd alapos összekeverés után 400 mg súlyú, 200 mg hatóanyagtartalmú, humángyógyászatban felhasználható tablettákat préselünk belőle. Hasonlóképpen készítünk 150,100 vagy 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat. A tabletták készítésénél ha tóanyagként az 1—11. vagy 13—27. példában leírt vegyületeket is alkalmazhatjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű pirimido{l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport; A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens — mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alteil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomosjalkil-, 1—4 szénatomos alkiltiö-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy ciáno-csoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített beüzoilcsoportot képvisel ; vagy A6, A7, Á8tés A? közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez; és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent ; azzal a feltétellel, hogy amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-esoportot, úgy a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum közül az egyik hidrogénatomtót eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű benzimidazolszármazékot (mely képletben R1, A6, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott) reagálhatunk, előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében; vagy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R1, R2, R3, A®, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) 50—250 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer — előnyösen metanol, etanol, dimetilformamid vagy difeniléter —jelenlétében történő melegítéssel ciklizálunk; majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens l-hidroxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénátomos alkanoil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely fémhidriddel — előnyösen nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel — előnyösen 10—150 C°-os hőmérsékleten, megfelelő oldószer — előnyösen dimetilformamid — jelenlétében redukálunk; vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkilszúlfinil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, melyben A®, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkiltío-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénperoxiddal, valamely persavval— előnyösen perecetsavval — vagy egy alkálífémperjódáttal — előnyösen nátriumperjodáttal vagy káliumperjodáttal — oxidálunk, előnyösen 5 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, iners hígító- vagy oldószer — előnyösen víz, ecetsav vagy vizes etanol jelenlétében. (Elsőbbség: 1977. december 5.) 2. Az 1. igénypont á) vagy b) változata szerinti eljárás foganatoshási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport; A7 és A8 közül az egyik ciano-, acetil- vagy benzoil-csoportot és a másik hidrogénatomot jelent; vagy A7 és A8 jelentése izopropoxi-csoport vagy együtt metiléndioxicsoportot képeznek és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási agyagként olyan (III) és (IV), illetve;(VI) általános képletű vegyületeket alkalhmkúrit, melyekben R1, -Még Qjefónféséta 1. igéiiypötttÉaö megatett és R2, R3, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «0 65 10
