176540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirinido[1,2-a]bemzimidazol-származékok előállítására
13 176540 14 pH=5 értékre savanyítjuk és 4 órán át 16 C°-on tartjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és toluolos szuszpenziójának azeotrop desztillációja útján szárítjuk. 0,85 g 5-acetil-2-amino-l-(2-karboxi-etil)-benzimidazolt kapunk, melyet —jellemzés nélkül — 5 percen át 250 C°on melegítünk. A kap ott kátrányszerű terméket 3X 10 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat fölös mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott barna szilárd anyagot dimetilformamiddal, acetonnal majd éterrel mossuk. 0,22 g 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazolt kapunk. Op. : 320 C° felett. Mikroanalízis : C12HjjN302. 3/4H20 képletre számított C%=59,4; H%=5,1 ; N%=17,3; talált C%=59,3; H%=4,7; N%=17,0. NMR: 8 2,55 (s, 3 proton COC773), 3,0 (t, 2 proton, C3—H2), 4,42 (t, 2 proton, C4—H2), 7,64 (d, 1 proton, C6—H, 7,95 (m, 1 proton, C7—H) és 8,05 (s, 1 proton Cg—H). A kiindulási anyagként felhasznált 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 10,0 g 4-amino-3-nitro-acetofenont 25 ml dioxánban szuszpendálunk és keverés közben 32 C°-on 0,5 ml 45%-os metanolos kolin-hidrát oldattal kezeljük. Az elegyhez 32 C°-on részletekben 3,3 g akrilnitrilt adunk, a hőmérsékletet 50 C°-ra emeljük és 90 percen át ezen az értéken tartjuk. A sűrű reakcióelegyhez 50 ml étert adunk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. ll,2g- 4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenont kapunk, op. : 138—142 C°. 10,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenon 200 ml etanollal képezett oldatát 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyhez 50 ml 3 n sósavat adunk, majd rázatjuk és leszűrjük. A szűrletet fölös mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 6,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-amino-acetofenont kapunk. Op.: 170— 3 C°. A kapott terméket 200 ml metanolban oldjuk és 3,5 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a pH-t nátriumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. 3,6 g 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt kapunk. Az IR spektrum 3460, 3340, 2260, 1650 és 1610 cm-,-nél sávokat mutat. 13. példa 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét (1,5 g) 100 ml forrásban levő dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on (12. példa szerint előállított termék) tiszta mintájával beoltjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, mikoris két különböző kristályforma válik ki; a könnyű kristályok a 8-acetil-izomerben, míg a nehéz kristályok a 7-acetil-izomerben dúsak, (a kristályok NhiSt spektrumát a hiteles"8-acetil-iz»mer spektrumával Msonltíjük össze). A két krisfâiÿformât oly módón vpteztjtik el égymÉSíól, Hogy a kèveréket alaposan felkavarjuk majd a könnyű kristályokat az anyalúgból dekantálással eltávolítjuk. Ily módon 0,05 g A-mintát kapunk, mely 80% 7-acetil-izomert tartalmaz. Az A- mintát az 1:1 arányú 7- és 8-izomer keverék (4,0 g friss minta) 300 ml forrásban levő dimetilformamiddal képezett oldatának beoltására használjuk. Ily módon könynyű kristályokat (B) és nehéz kristályokat (C) kapunk, melyeket dekantálással elválasztunk. A könnyű kristályokat (B) anyalúgjaikkal melegítjük, majd a forró oldatot a tiszta 8-acetil-izomer mintával beoltjuk; ekkor további mennyiségű könnyű kristály-generációt (D) és nehéz kristályokat (E) kapunk. A könnyű kristályokat (D) ismét anyalúgjaikban oldjuk és az oldatot tiszta 8-izomerrel beoltva további könnyű kristály (F) és nehéz kristály (G) generációkat kapunk. A nehéz kristály generációkat (C, E és G) egyesítjük és forrásban levő dimetilformamidból beoltás nélkül kétszer átkristályosítjuk. 0,65 g 7-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 320 C° felett. Mikroanalízis: C12HjjN302 képletre számított C%=62,9; H%=4,8; N%=18,3; talált C%=62,4; H%=4,8; N%=17,9. NMR (TFA oldatban) 8 2,87 (s, 3 proton, COGff3), 3,42 (t, 2 proton, C3H2, 4,75 (t, 2 proton, C4—H2), 7,84 (d, 1 proton, C9—H), 8,32 (d, 1 proton, C8—H), 8,40 (s, 1 proton, C6—H). Hasonlóképpen az F könnyű kristálygeneráció forrásban levő dimetilformamidból történő átkristályosítása után a 1. példában leírtakkal azonos fizikai tulajdonságokat mutató 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. 14. példa 0,4 g nátriumbórhidridet 2,3 g 1:1 arányú 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék (2,3 g) és 10 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 100 C°-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd 30 percen át 100 C°-on melegítjük. A képződő szuszpenziót 5 C°-ra hütjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk. A 7- és 8-(l-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 1,4 g. A kapott terméket oly módon tisztítjuk, hogy 100 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, majd 30 ml-re bepároljuk. 0,4g 8-(l-hidroxietil)-3,4-dihídro-pirimido[l,2 -a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op. : 270—8 C°. Mikroanalízis: CI2H13N302 képletre számított C%=62,3; H%=5,6; N%=18,2; talált C%—62,1 ; H%=5,6; N%=17,9. Az NMR spektrum 8 7,38-nál (s, 1 proton, C9—H) mutat jelt. A fenti kristályosításnál kapott anyalúgból a 8- és 7-(l-hidroxietil)-3,4-dihidro-pirimjdo[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keveréke lassan kiválik. Kitermelés: 0,74 g. Op. : 247-^252 C°. A kapott keverék NMR spektrum alapján 60 rész 8-izomert és 40 rész 7-izomert tartalmaz— a fenti eredményt a 8 4,24 (t), illetve 4,23 (t) C4—H jelek integrálása alapján kaptuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
