176534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származékok előállítására
11 176534 12 4. példa a) 7-[(2-Trifenilmetilaminotiazol-4-il)-glioxilsavamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 2,8 g 2-trifenilmetilaminotiazol-4-il-glioxilsav-nátriumsót feliszapolunk 20 ml vízben és hozzáadunk 100 ml metilénkloridot. A vizes oldatot 2 n sósav-oldat segítségével megsavanyítjuk és beállítjuk pH=l értékre és a kivált savat extraháljuk. Többszöri extrakció után egyesítjük az extraktumokat, az egyesített extraktumot szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékhoz 40 ml metilénkloridot és 6,3 g trietilamint adunk. A kapott oldatot lehűtjük —25 °C hőmérsékletre, majd 0,75 g pivalinsavklorid 20 ml metilénkloriddal készült oldatával átalakítjuk kevert anhidriddé és a kapott reakcióelegyet még 2 órán keresztül keverjük +5 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük az oldatot —30 °C hőmérsékletre és hozzáadunk egy oldatot, amely úgy készült, hogy 3,14 g 7-aminö-3-rttetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonsavsót pH=8 értéknél 50 ml metilénkloriddal extrahálunk. 1 óra múlva eltávolítjuk a hűtőfolyadékot, szobahőmérsékleten még egy további órán keresztül keverjük a reakcióelegyet, majd vákuumban lepároljuk az oldószert. A visszamaradó olajat éterrel eldörzsöljük, majd izoláljuk a cím szerinti terméket bézs színű szilárd anyag alakjában. Rf (3:1 arányú kloroform—etilacetát-elegy)=0,635. IR-spektrum (KBr): laktám-karbonil : 1775 cm-1. b) 7-[(2-Aminotiazol-4-il)-glioxilsavamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav A 4a példa szerinti termék 2,5 g-ját feloldjuk 7,5 ml anizolban, az oldathoz 2,5 ml trifluorecetsavat adunk és a kapott reakcióelegyet 25—30 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot eldörzsöljük éterrel és a kapott szilárd anyagot izoláljuk. E szilárd anyagot 10 ml metilénkloriddal 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és így kapjuk a cím szerinti szabad karbonsavat. IR-spektrum (KBr): laktám-karbonil: 1763 cm-1. 5. példa 7-[(2-Aminotiazol-4-il)-glioxilsavamido]-cefalosporánsav-nátriumsó 10 g lb példa szerinti termék 50 ml metilalkoholos szuszpenziójához 5 g nátriumacetátot adunk. A dm szerinti vegyületnek megfelelő szabad sav átmenetileg rövid időre oldatba megy, majd hamarosan kiválik a cím szerinti világossárga színű nátriumsó. Rf (5:2:1,5:1,5 arányú butanöl—víz—etilalkohol— ecetsa v-elegy)=0,38. IR-spektrum (KBr): laktám-karbonil: 1745 cm1. 6. példa 7-[(2-Aminotiazol-4-il)-glioxilsavamido]-3-[(l-metil-tetrazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó Az 5. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az lb példa szerinti vegyület helyett a 3b példa szerinti vegyület ekvivalens mennyiségéből indulunk ki, és így kapjuk sárga kristályok alakjában a cím szerinti nátriumsót. Rf (5 : 2: 1,5 :1,5 arányú butanol—víz—etilalkohol— ecetsav-elegy)=0,40. IR-spektrum (KBr): laktám-karbonil: 1755 cm-1. 7. példa 7-[(2-Trifenilmetilaminotiazol-4-il)-glioxilsavamido]--7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 4,1 g (2-trifenilmetilaminotiazol-4-il)-glioxilsav 30 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 2,2 g trietilamint adunk. A sav ilyenkor oldatba megy. A kapott oldatot nedvesség kizárása mellett lehűtjük —30 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk 2,66 g pivalinsavklorid 20 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet még 60 percig keverjük, majd megint lehűtjük —50 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk 4,0 g 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 30 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az adagolás befejeztével eltávolítjuk a hűtőfolyadékot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, majd visszafolyatás közben még 1 órán keresztül keverjük. Ezután lepároljuk a szerves oldószert és a maradékhoz étert adunk. Eközben sárgásbarna színű szilárd anyag alakjában leválik a cím szerinti termék. Rf (3:1 arányú kloroform—etilacetát-elegy)=0,68. IR-spektrum (KBr): laktám-karbonil: 1780 cm-1. A védőcsoport lehasítását és egyúttal az elszappanosítási a 4. példa szerint végezzük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű 7-[(2-aminotiazol-4* -il)-glioxilamido]-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas észterei és sói előállítására — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben előnyösen fenil- vagy rövidszénláncú alkoxifenil-csoport(ok)kal szubsztituált alkil-csoport, vagy valamely kation, előnyösen alkálifém-, ammonium- vagy tercier ammónium-ion, X jelentése kénatom, A jelentése a —CH2Y— általános képletű csoport, melyben Y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú aciloxi-, rövidszénláncú alkoxi-csoport, vagy valamely —SR3 általáhos képletű csoport, melyben R3 jelentése adott esetben eft&ayösen rövidszénláncú alkil-csoportt&l szubsztituált 5 vágy 6 tagú, nitro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 éö 65 6
