176499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vas II sónak és amfoter elemek oxidjának és/vagy hidroxidjának és/vagy bázisos karbonátjának új szilárdtest szerkezetű módosulatait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 17649Ç 6 Minthogy az FeS04 és a H3A103 kölcsönhatása a szilárdtestben molekuláris okokból következik be, ezért az élő szervezet emésztőtraktusában előálló savas majd semleges vizes közegben a két komponens várható, tulajdonságait in vitro is tanulmányoztuk. Ebből a célból az alábbi táblázatban feltüntetett anyagmennyiségeket tartalmazó mintákat 1-es faktorú 10,00 ml n sósavban oldva 90,0 ml szénsavmentes desztillált vízzel elegyítve 1-es faktorú karbonátmentes n nátronlúggal 0,5 ml-es léptékben mágneses keverés közben potenciometrikusan megtitráltuk. A sósavban oldott anyag titrálási adataiból az űn. differenciák hányadosa módszerrel számított átcsapási pontot és a hozzá tartozó pH-értékeket, valamint az ebből kiszámított látszólagos disszociációs exponenst és protonálódási állandót az alábbi táblázat tartalmazza. Arány FeS04 + H3Al03 g g Átcsapási pont Látszólagos ml n NaOH pH disszociációs exponens protonálódási állandó í+i 0,76 0,26 15,58 8,45 3,9 102.58 1+3 0,169 0,26 13,52 10,20 7,4 105,04 1+5 0,085 0,26 14,52 10,52 8,0 107'9 A potenciometrikus titrálási adatokból nem várt módon az állapítható meg, hogy a két komponens oldatban az aquokomplexekre jellemző sajátságokat mutat. Még az 1 +6 arányú elegyben sem éri el a H3A103-nak az irodalomból ismert [Preisich M.: Vegyészek zsebkönyve (Műszaki KK) Budapest, 1963] 11,22 disszociációs exponensét és az ebből számítható 109,9 protonálódási állandóját. Ez a jelenség is arra utal, hogy a két komponens vizes fázisban is olyan kölcsönhatásban van egymással, amely miatt a komponensek tulajdonságai megváltoztak, ez egy új módosulatnak felel meg, amelyből a szervezetben a vas(II) felszívódása kedvezőbbnek várható. A találmány szerinti új szilárdtest szerkezetű módosulatot tartalmazó gyógyászati készítmény előállításának egyik előnyös foganatosítási módja szerint vasszulfát és alumíniumhidroxid 1:8 atomsúly arányú (előnyösen 1: 6) keverékeit antioxidánsokkal és nagy molekulasúlyú polimer kötőanyagokkal homogenizáljuk ; alkalmas berendezésen brikettezzük, majd a száraz aggregátumot 14 mesh finomságú szitán diszpergáljuk. A nyert száraz granulátumot külső fázis anyagaival (antiadhéziós, lubrikáns, dezintegráns) homogenizáljuk és körforgó tablettázógépen, megadott súlyra bikonvex szerszámmal préseljük. A nyert előírt mechanikai szilárdságú és friabilitású korpuszokat alkalmas berendezésen filmbevonattal látjuk el. Filmbevonás céljaira szerves oldószerben oldódó filmképző polimer [előnyösen cellulóz-derivát és akrilátgyanta (2—10%) előnyösen 3,5%] oldatából polietilénglikol, titándioxid, talkum és lágyítószer alkalmas menynyiségeivel kolloidmalomban előállított szuszpenzióval végezzük. A felvitt rétegek száma 3—10 (előnyösen 6) réteg azzal jellemezve, hogy a kívánt esztétikum biztosítására az utolsó réteg felvitele után a filmdrazsékat meleg levegő befúvással 50 °C-ra melegítjük fel és szobahőmérsékletre hűlésig fényesítjük. Eljárásunk egy másik foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a 100 mesh szita finomságú vasszulfát alkalmas mennyiségű antioxidáns, vitaminok és kolloid szilíciumdioxid keverékét vízmentes közegben oldott polimer kötőanyaggal (előnyösen poliakrilátgyanta) aggregáljuk, majd 14 mesh méretű szemcseméretre diszpergáljuk. Az oldószeres granulátumot alkalmas berendezésben 1% oldószertartalomra szárítjuk, majd 16 mesh méretre regranuláljuk. A nyert granulátumot I. granulátumnak nevezzük el. 100 mesh szitafinomságú amfoter elem oxidját vagy hidroxidját (előnyösen H3A103) alkalmas mennyiségű és minőségű nyomelemmel homogenizáljuk, majd nagy molekulasúlyú, polimer (előnyösen polivinilpirolidon) vizes és/vagy vizes alkoholos oldatával aggregáljuk, 14 mesh méretre diszpergáljuk, alkalmas berendezésben 4% nedvességtartalomig szárítjuk, majd 16 mesh finomságra regranuláljuk. A nyert granulátumot II. granulátumnak nevezzük el. Az I. és II. granulátum atomsúly szerinti 1: 1—8 (előnyösen 1:6) arányú keverékeit külső fázis anyagaival (antiadhéziós, lubrikáns, dezintegráns) homogenizáljuk és megadott súlyra, bikonvex szerszámmal préseljük. A nyert előírt mechanikai szilárdságú és friabilitású korpuszokat alkalmas berendezésben az előzőekben leírtak szerint filmbevonattal látjuk el. A leírt módon készített tabletta, ill. filmbevonatos tabletta felszívódásának viszonyait in vitro (patkány-, nyúl- és kutyabél izolált szegmentumaiban), majd önként vállalkozó egészséges emberekben, utóbb pedig nagyszámú — egységes kritériumok szerint kiválogatott — beteganyagon tanulmányoztuk. A találmány szerinti Fe—A1 új szilárdtest szerkezetű módosulatból a vas(ll) felszívódási viszonyai — feltehetően azért olyan jók, mert lényegesen nagyobb hányadosa jut oxidációtól és precipitációtól védett formában az abszorptív kapacitású bélhámsejthez. Ilyen módon tehát a vasfelszívódási folyamat egyik legfontosabb károsodási lehetőségét — az intraluminálisan oldhatatlan, ezért felszívódásra alkalmatlan csapadékok (vasszulfid, ferrihidroxid, ferrifoszfát stb.) képződését gátoltuk meg. Vizsgálataink alapján kimondhatjuk, hogy a bélhámsejtbe bekerült vas útja a továbbiakban hasonló a más vasvegyületekből származó vasionokéhoz. Feltűnő volt, hogy egyszeri adás után a savó vasszintje már egy óra múlva emelkedett, de — meghaladva a számos mellékhatással is rendelkező „slow release” készítményekkel elérhető hatástartamot — a transferrin telítettségi foka 6—8 órán át a hemoglobin-képzés szempontjából ideális 40—60% között maradt. (Ez feltétlenül egyike az anyag legelőnyösebb tulajdonságainak). A bejutott vas sorsát vizsgáltuk 59Fe jelzéses egésztest mérésekkel is. Az eredmények azt mutatták, hogy a tiszta ferroszulfáthoz képest az 1: 6 arányú módosulatunkból származó 15 napos vas-retenció 130%. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatásosságát vizsgálva — tekintettel a bevitt anyagok nyilvánvaló toxicitásmentességére — előbb nagy sorozatban egyszeri dózissal orális vasterhelési vizsgálatokat végeztünk a) egyértelműen vashiányos, b) latens vashiányos és c) biztosan ép vasháztartású, önként vállalkozó személyeken. E vizsgálatok során anyagunk mindhárom csoportban a vérsavó vasszintjének igen gyors, magasabb csúcsértékű és tartósabb emelkedését okozta, mint a kontroliképpen használt, azonos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
