176483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo- tieno-diazepin- 1-on-származékok előállítására
3 176483 4 tokban rendkívül csekély toxicitásukkal, szorongást oldó, görcsoldó és nyugtató hatásukkal tűntek ki, és az ismert triazolo-tieno-diazepin-vegyületeknél hatásosabbnak bizonyultak. Például a 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo-[3,4- -c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-l-on farmakológiái vizsgálataiban az alábbi eredményeket kaptuk : Vegyület Pentetrazol egér antagonizmus patkány Konfliktus helyzet patkány DTio mg/kg LDso egér mg/kg EDso mg/kg 8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4- -c]tieno[2,3-e]-1,4- -diazepin-l-on 0,37 1,9 1,25 =►2000 A vizsgálatokat 20—25 g-os albino egerekkel (NMRI), illetve 140—200 g-os albino patkányokkal (FW49) végeztük. A vizsgált hatóanyagokat olívaolajban szusipendáltuk, és minden esetben nyelőszondával juttattuk a gyomorba. 1. Pentetrazol antagonista hatás Az az adag, amelynél a vizsgált hatóanyag beadása után egy órával az intraperitoneálisan beadott 125 mg/testsúlykg pentiléntetrazol halálos adag hatása az állatok 50%-ánál hatástalan [M. I. Gluckmann, Curr. Then Rés., 7,721 (1965)]. 2. Konfliktus-helyzet Az az adag, amelynél a konfliktus-helyzetben levő állatok a táplálék-pirula megszerzéséhez tízszer megnyomnak egy gombot, annak ellenére, hogy az egyidejűleg bekapcsolt jelzés figyelmezteti az állatot, hogy a táplálékpirulával együtt, villamos ütés formájában, büntetés is következik [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149,243 (1964)]. 3. LDJ0 Az az adag, amelyet az állatok 50%-a túlél [Litchfield és Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 96, 99 (1949)]. A megadott vizsgálati értékeket minden vizsgálatnál grafikusan határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületek egyszeri perorális adagja 0,1 és 50 mg, előnyösen 0,5 és 25 mg között, a napi adag 5 és 150 között van. A találmány szerinti vegyületek kombinálva is alkalmazhatók. Alkalmas felhasználási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható porok. Tabletták előállíthatók például a hatóanyag(ok) és ismert segédanyagok, például iners hígítószerek, így kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagok, így kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, így keményítő vagy zselatin, csúsztatóanyagok, így magnéziumsztearát vagy talkum és/vagy a késleltetett hatást elősegítő szerek, igy karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftálát vagy polivinilacetát összekeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak. Hasonló módon állíthatók elő drazsék úgy, hogy a tablettákkal analóg módon készített drazsémagokat a szokásos drazsébevonószerekkel, például kollidonnal, sellakkal,arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A késleltetett hatás biztosítására vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a késleltetett hatás biztosítására a drazsé-bevonat is több rétegből állhat, ezekhez a tablettáknál ismertetett segédanyagok használhatók fel. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó szirupok ezenkívül édesítőszert, így például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízhatást javító szereket, például ízesítőanyagokat, mint a vanilin vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőanyagokat, így például nátriumkarboximetilcellulózt, térhálósító szereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátokat. Az injekciós oldatok a szokásos módon, például tartósítószerek, így p-hidroxibenzoát vagy stabilizátorok, így az etiléndiamin-tetraecetsav alkálisóinak hozzáadásával állíthatók elő, és injekciós üvegekbe vagy fiolákba tölthetők. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyag-kombinációt tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatin kapszulákba töltjük. Megfelelő kúpok például úgy állíthatók elő, hogy alkalmas hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival keverjük össze a hatóanyagot. 1. példa 8-Bróm-6-(o-klór-fenil)~4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-l-on 12,3 g (0,03 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-metoxi-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint 300 ml, 48%-os hidrogénbromidban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és lehűlés után a kristályokat leszívatjuk, majd metilénklorídban feloldjuk; az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 10 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 235—238 °C. 2. példa 8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-1 -on H g (0,03 mól) 7-bróm-5-(o-klór-fenil)-2-hidrazino-3H-[2,3-e]tieno-l,4-diazepint 250 ml toluolban szuszpendálunk, és ezután 100 ml, 15%-os toluolos foszgénoldattal reagáltatjuk. A reakciókeveréket egy órán át szobahőmérsékleten, majd két órán át forrásponton keverjük, majd lehűtjük, és utána telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist szárítás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
