176479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(metoximetil- furil- metil)- 6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddíciós sóik előállítására
7 76479-hutás hiányában különböznek (Straub-féle morfm-f.ukjelenség, egerek „manézs” viselkedése). Az említett morfin-mellékhatások hiánya egyéb nem-kívánatos morfinhatások hiányára enged következtetni, például embereknél a szenvedély kialakulására. Egereken a Straub-féle farokjelenség és a szenvedéllyé válás közötti kapcsolatról az irodalomban például I. Schemano és H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334—339 (1964) számol be. A találmány szerint előállított I általános képletü vegyületeket és savaddíciós sóikat enterálisan vagy parenterálisan lehet felhasználni. Az enterális vagy parenterális adag körülbelül 10—300 mg, előnyösen 25-75 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb fájdalomcsökkentő szerekkel vagy más hatóanyagokkal, például nyugtátokkal, csillapítókkal, altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, s/.uszpenziók, porok, emulziók, ezek előállítására a : cokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő vagy csúsztatószerek vagy depóhatást kiváltó szerek alkalmazhatók. A készítmények előállítása ismert módon történik. A tabletták több rétegből állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonatokkal, például polivinilpirrolidonnal, seliakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral történő bevonásával állíthatunk elő. Depóhatás érdekében vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből állhat. Hasonló okokból a drazsébevonat is több rétegből épülhet fel, és ehhez a tablettáknál ismertetett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, továbbá ízesítőszereket, például aromaanyagokat, amilyen a vanília- vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például'. zsíralkoholok és etilénoxid kondenzátumait vagy tartósítószereket, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon, például kon'.erválószerek, amilyen a p-hidroxibenzoát vagy stabílizálószerek, amilyenek a komplexonok, hozzáadásával készíthetünk, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. A hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagok iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Kúpok előállítására a hatóanyagokat például a szokásos hordozóanyagokkal, amilyenek a semleges zsírok vagy poiietilénglikol, illetve származékaik, összekeverjük. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 5,9a-Dimetil-2-(2-rnetoximetil-furil-3-metil))-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-metánszulfonát [a) eljárásváltozat] 1,63 g (7,5 mmól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-6,7- -benzomorfánt 1 g nátriumhidrogénkarbonáttal és 1,31 g (8,25 mmól) 3-klórmetil-2-metoximetil-furánnal 10 ml vízmentes dimetilformamidban és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután rotációs -bepárlóban vákuum alatt bepároljuk, és a maradékot 35 ml kloroformmal és 35 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázis elválasztása után a vizes oldatot még 2 ízben 15—15 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék a reakciótermék nyers bázis alakjában, amelyet metánszulfonsawal a megfelelő metánszulfonáttá átalakítunk. Ebből a célból a fenti maradékot körülbelül 10 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot 0,72 g (7,5 mmól) metánszulfonsavval megsavanyítjuk. Az oldathoz vízmentes étert adunk, amíg a cím szerinti vegyület kristályosodása zavarosodással megindul. A kristályosodás teljessé tétele érdekében az oldatot éjszakán át hűtés közben állni hagyjuk. Ezután leszívatjuk, és körülbelül 5 ml 1 : 2 arányú metanol-éter-eleggyel, majd 10 ml éterrel mossuk. A kristályos anyagot először levegőn, majd 80°-on megszárítjuk. Kitermelés 2,9 g (88,5%). Olvadáspont 220-225°. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva a termék olvadáspontja 224-225°. S 2. példa 5,9a-Dimetil-2-(2-metoximetil-furil-3--metil)-2’-metoxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid [a) eljárásváltozat] 2,68 g (0,01 mól) 5,9«-dimetil-2’-metoxi-6,7- -benzomorfán-hidrokloridot 1,75 g (0,011 mól) 3-klórmetil-2-metoxi-metil-furánnal és 2,1 g nátriumhidrogénkarbonáttal 15 ml dimetilformamidban és 25 ml tetrahidrofuránban 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket az 1. példával analóg módon feldolgozzuk, és a reakcióterméket hidrokloridként kristályosítjuk. Ehhez a kloroformos kivonat bepárlási maradékát körülbelül 10-15 ml vízmentes etanolban feloldjuk, az oldatot 4 ml 2,5 n etanolos sósavval megsavanyítjuk, és enyhe zavarosodásig kevés vízmentes étert adunk hozzá. A hidroklorid kikristályosodását éjszakán át hűtőszekrényben tartva segítjük elő. Ezután leszívatjuk, először 1 :2 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk. Levegőn, majd szárítószekrényben 80 °C-on szárítva 2,5 g (66%), cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 140-142°. Etand és éter elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 142—144°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
