176479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(metoximetil- furil- metil)- 6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddíciós sóik előállítására
5 176479 6 A metilezést különböző módszerekkel végezhetjük, de a metilezőszert és a reakciókörülményeket előnyösen úgy választjuk meg, hogy a nitrogénatomon kvatemereződés ne történjen. Különösen alkalmas a diazometánnal vagy feniltrimetilammóniumhidroxiddal végzett reakció. Ezenkívül dimetilszulfátot vagy metiljodidot is használhatunk. Alkalmas iners oldószerben, diazometán használata esetén előnyösen tetrahidrofurán és dietiléter elegyében, szobahőmérsékleten és feniltrimetilammóniumhidroxid használata esetén dimetilformamidban, magasabb hőmérsékleten dolgozunk. A kapott reakcióterméket a reakciókeverék ismert módszerekkel történő feldolgozásával izoláljuk. Adott esetben a nyers terméket például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A legtöbb esetben a reakciótermék közvetlen kristályosítása és átkristályosítással történő tisztítása is lehetséges. A fenti eljárásváltozatokban használt kiindulási vegyületek többsége ismert. Például a II általános képletű norvegyületeket az irodalomban több helyen is leírták. Az elkilezéshez használt III általános képletű alkilezőszerek újak. Például a következő módon állíthatók elő: A IX képletű 2-metil-3-etoxikarbonil-furánból (Organic Synthesis, Collectiv Volume IV, 649) kiindulva az [A] reakciósémában feltüntetett többlépéses szintézissel jutunk a III képletű 2-metoximetil-3-klórmetil-furánhoz. (A sémában az NBS rövidítés N-bróm-szukcinimidet jelent.) Az eljárás mennyiségi adatait szemlélteti a következő táblázat: Vegyület Kitermelés, % Olvadáspont °C Forráspont, °C/Torr X 80 94-96/0,3 XI 85 106-109/14 XII 90 80-83 XIII 75 122-124/14 III 59 96-103/14 Analóg módon a XIV képletű 2-etoxikarbonil-3- -metilfuránból [J. Am. Chem. Soc. 82, 1433 (1950)] kiindulva állíthatjuk elő a megfelelő 2-klórmetil-3-metoximetil-furánt. A megfelelő klórmetil-vegy öletekből Finkelstein-féle átrendeződéssel a megfelelő brómmetil-vegyületek állíthatók elő. A halogénmetil-vegyületeknek szulfonsavak sóival való reakciójával állíthatók elő a megfelelő szulfonsavészterek. A halogénmetil-vegyületek és tercier-aminok reakciójával a megfelelő kvaterner ammóniumsókhoz juthatunk. A IV általános képletű karbonamidokat a II általános képletű norvegyületek és metoximetil-furán-karbonsavkloridok reakciójával állíthatjuk elő. Az eddig nem ismert 3-metoximetil-2-furán-karbonsavkloridot a XIV képletű 2-etoxikarboniI-3-metil-furánból kiindulva a [B] reakciósémában feltüntetett módon állíthatjuk elő, és a reakció mennyiségi adatait a következő táblázat szemlélteti: Vegyület Kitermelés, % Olvadáspont °C Forráspont, °C/Torr XV 65 70-77/0,3 XVI 88 117-120/16 XVII 86 147-148 XVIII 89 111-112/16 Azonos módon állítható elő az izomer 2-metoximetil-3-furán-karbonsavklorid a XII képletű 2-metoximetil-3-furán-karbonsav és tionilklorid reakciójával, 77%-os kitermeléssel és 14 Torr nyomáson 105-106 °C olvadásponttal. A megfelelő IV általános képletű karbonamidokbó! foszforpentaszulfiddal reagáltam állíthatók elő a megfelelő tiokarbonamidok. Az V általános képletű vegyületeket IV általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő. A VI általános képletű vegyületek előállítására a II általános képletű norvegyületeket (3-feniletilkloriddal, naftiletilkloriddal vagy 1,2-difeniletilkloriddal reagáltatjuk, majd a tercier aminokat III általános képletű vegyületekkel kvaternizáljuk. Az e) eljárásváltozatban használt kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű norvegyületeket X és XV általános képletű etoxikarbonil-halogénmetil-furánokkal N-(etoxikarbonil-furil-metil)-benzomorfánokká, illetve -morfinánokká alakítjuk, majd lítiumalumíniumhidriddel redukálva a megfelelő hidroximetil-furil-származékokká alakítjuk. A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket O-acil-norbenzomorfánoknak, illetve -normorfinánoknak a III általános képletű alkilezőszerekkel történő reakciójával állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek bázisok, és ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók át. A sóképzéshez alkalmas savak például az ásványisavak, amilyen a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy szerves savak, amilyen az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalínsav, kapronsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, piroszőlősav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav, etánfoszfonsav stb. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak a központi idegrendszerre való gyógyászatiig értékes hatásuk van. Az új vegyületeknek erős fájdalomcsillapító hatásuk van, amely különböző farmakológiai vizsgálatokban (Haffner-teszt, „hot-plate”-t.eszt, „writhing”-teszt) a morfin hatáserősségét eléri vagy felülmúlja. A morfintól azonban a tipikus morfin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
