176463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononém-származékok előállítására
3 176463 4 közvetlen kondenzálását előnyösen +30 qC és +120 °C közötti hőmérsékleten különböző oldószerekben, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontján, valamely tercier alkilamin, így trietilamin vagy trimetilamin, jelenlétében végezzük. Amennyiben valamely (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, az (I) általános képletű találmány szerinti aminokat vagy amidokat kedvezőbben és közvetlenül valamely reduktív aminálással állítjuk elő. A módszer abban áll, hogy a (II) általános képletnek megfelelő ketont formamiddal, N-alkilformamiddal vagy N,N-dialkilformamiddal vagy valamely (Hl) általános képletű aminnal, ahol Ri és R2 jelentése megegyezik R( és R2 jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy jelentése acil-csoport nem lehet, valamely alkalmas redukálószer jelenlétében reagáltatjuk. E redukcióhoz nagyon megfelelő redukálószer a hangyasav vagy valamely hangyasav-származék, így hangyasavsó és a (111) képletű amin. Az utóbbi esetben külön (III) képletű amin adagolása felesleges. Ezt a reakciót emelt hőmérsékleten, előnyösen 80-150 °C tartományban és különösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. E reakció során használható más alkalmas redukálószerek a fémhidridek, így a lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid, nátriumtrimetoxibórhidrid és a diizobutilalumíniumhidrid, továbbá valamely alkálifém, előnyösen nátrium, valamely alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, vagy hidrogén megfelelő katalizátor, így Raney-nikkel, platina, platinaoxid, palládium/szén és hasonlók jelenlétében. Egyes redukálószerek, így a lítiumalumíniumhidrid képesek eltávolítani a 4-es helyzetben adott esetben jelenlevő éter- vagy észter-csoportot, és ezzel egyidejűleg hidroxil-csoport lép a 4-es helyzetbe. A találmány szerinti vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyület imino-csoportját, ahol X, Y és R3 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és R4 hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, alkoxivagy adott esetben helyettesített aralkil-csoport, redukáljuk. A (ÍV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletnek megfelelő ketont valamely (III) képletű primer aminnal (Rí = H) vagy hidroxilaminnal vagy valamely hidroxilamin-alkiléterrel reagáltatjuk alkalikus körülmények között az iminek és az oximok előállítására általában alkalmazott módszerek szerint. A (IV) általános képletű imin redukálását enyhe reakciókörülmények között az imino-rész redukciójára szokásos szabvány módszerek szerint végezzük. A redukciót például hidrogénezéssel végezhetjük megfelelő katalizátor, így Raney-nikkel, Pt vagy Pt02 jelenlétében, végrehajthatjuk a redukciót fémhidriddel, különösen pedig alumíniumból vagy bőrből leszármaztatott komplex-fémhidridekkel, így lítiuin-alumíniumhidriddel, amelyet megfelelő folyadékban oldunk vagy szuszpendálunk, folyadékként például étert használhatunk. Elvégezhetjük a redukciót valamely alkálifémmel, előnyösen nátriummal, megfelelő folyadékban, így éterben, benzolban vagy alkoholban, továbbá redukálhatunk nátriumamalgámmal vagy cinkporral, például nátriumhidroxidban. A reakció egyidejűleg a 4-éter- vagy a 4-észter-csoport lehasadását eredményezheti és a redukálószertől függően a megfelelő 4-alkoholt kapjuk. Egy harmadik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál (V) általános képletű, hidroxil-csoporttal rendelkező vegyületből indulunk ki, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, R5 pedig éterezett vagy észterezett hidroxil-csoportot képvisel. Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű ketonok enyhe körülmények közötti redukálásával kapjuk úgy, hogy a jelenlevő Rs csoportot ne távolítsuk el. A megfelelő redukálószer e tekintetben a nátriumbórhidrid. Az (V) általános képletnek megfelelő hidroxil-vegyületek különböző módon alakíthatók a megfelelő aminokká. így például a szóban forgó hidroxil-csoport alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoporttá (távozó csoport), így meziloxi-, toziloxi-, p-brómfenilszulfoniloxi-, p-klórfenil-szulfoniloxi-, p-nitrofenil-szulfoniloxi-csoporttá vagy hasonló csoporttá alakítható és utána valamely a (III) általános képletnek megfelelő aminnal reagáltatható. A hidroxü-csoportnak a fent említett alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoporttá való átalakítása helyett, a hidroxil-csoportot halogénezhetjük is például foszfor-pentaklorid, -pentabromid, tionilklorid és hasonló halogénező-szerekkel és a kapott terméket (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk és így a kívánt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A hidroxil-csoportnak amino-csoporttá történő alakítása jól ismert és a kézikönyvekben le van írva. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló fent ismertetett primer reakciókat további reakciók követhetik az (I) általános képletű vegyületeknek sóikká vagy nitrogénoxidjaikká való alakítására, valamint valamely találmány szerinti vegyületnek egy másik találmány szerinti vegyületté történő alakítására. Lehetőség van arra is, hogy a fenilgyűrűn levő valamely helyettesítőt X és/vagy Y jelentésének megfelelő más szubsztituenssé alakítsunk. így például egy metoxi-csoport átalakítható hidroxil-csoporttá például megolvadt piridin-hidrokloriddal oldószer nélkül vagy hidrogén-bromiddal való hidrolízis útján. Egy hidroxil-csoport átalakítható alkoxi-csoporttá, halogénatommá vagy aciloxi-csoporttá szokásos módon. A találmány szerinti helyettesítetlen vagy a nitrogénatomon mono-szubsztituált (Rj és/vagy R2 jelentése hidrogénatom) aminok szokásos módon (ar)alkilezhetők, például a vegyületet valamely (ar)alkilhalogeniddel reagáltatjuk, vagy előbb acüezzük a vegyületet és ezt követően redukáljuk a karbonil-csoportot. Metil-csoportoknak a nitrogénatomra való rávitelére jól ismert az Eschweiler—Clark módszer (reakció formaldehiddel és hangyasavval) vagy a formaldehiddel vagy a halogénhangyasavészterekkel való reakció és az ezt követő redukció például nátriumcianobórhidriddel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
