176463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononém-származékok előállítására
5 176463 6 A találmány szerinti vegyületek valamely N-acil-származékát előnyösen úgy állítjuk elő, hogy olyan (I) képletű vegyületet, amelyben az R, és R2 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom, szokásos módon acilezünk, az acilezésre anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk. Ilyen acilezések, amelyeket a 4-alkohol-származékon végezzük (ahol az I általános képletben R3 = OH) egyidejűleg a 4-hidroxil-csoport észterezéséhez is vezetnek. Abban az esetben, ha valamely N-formil-származékot közvetlenül a fenti primer reakciók valamelyikéből kapjuk, a szóban forgó amidot hidrolizálhatjuk, például kálium- vagy nátriumhidroxiddal, és így az (I) általános képletnek megfelelő primer amint kapjuk. Ilyen hidrolízis egyidejűleg a 4-észter-csoportnak 4-alkohollá való hidrolizálódását eredményezheti. A reduktív aminálás például, amelyben a (II) általános képletnek megfelelő ketont formamiddal reagáltatjuk hangyasav jelenlétében (Leuckart—Wallach-reakció), elsősorban az (I) képletnek megfelelő N-formil-származékot adja, ez a származék azután az (I) képletű primer aminná hidrolizálható vagy az (I) általános képletnek megfelelő N-metil-vegyületté redukálható. A találmány szerinti vegyületek valamely O-acü-származéka, amelyben a primer vagy szekunder amin-csoport reagálatlan marad, úgy készíthető, hogy olyan (I) képletű amint, ahol R3 = OH, valamely acilező-szerrel, így savhalogeniddel vagy anhidriddel, kezelünk erős sav, így trifluorecetsav vagy perklórsav jelenlétében. Mindezek a járulékos átalakítások, amelyek az előzőekben említett primér reakciók után végezhetők, a szakterületen jól ismert hagyományos módszerekkel kivitelezhetők. Amennyiben valamely jellegzetes reagenst említettünk, amely ezeknél a járulékos átalakításoknál kerül alkalmazásra, magától értetődő, hogy ez a reagens helyettesíthető más, a szerves kémiában jól ismert reagensekkel, amennyiben hasonló hatású, mint a leírt jellegzetes reagens. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek szintézisénél alkalmazott (II) általános képletű ketonok, amelyek kiindulási anyagokként szolgálnak, előállításakor olyan elegyet kapunk, amely két olyan (II) képletnek megfelelő enantiomert tartalmaz, amelyben a 4-alkohol vagy -észter-csoport exo-helyzetben van, és két olyan (II) képletnek megfelelő enantiomert foglal magában, amelyben a 4-alkohol- vagy -észter-csoport endohelyzetben van. Az exo-enantiomerek az endo■enantiomerektől kristályosítással vagy kromatográfiával különíthetők el. Az így kapott racém elegyek mindegyike, amely a (II) képletnek megfelelő vegyületek elegye, úgy ahogy van reakcióba vihető és utána rezolválható az átalakulást követően racém (I) képletű vegyületté, vagy rezolválható és utána egy az (I) általános képletnek megfelelő optikailag aktív végtermékké alakítható. A (II) általános képletű keton 11-es helyzetében levő oxo-csoportnak amino-csoporttal való kicserélése vagy a (IV) általános képletű imin redukciója egy másik aszimmetriás központot hoz létre az (I) képletű két diasztereomer elegyben, amelyben az amino-csoport szin- vagy anti-helyzetben van a benzolgyűrűhöz viszonyítva. Az egyes diasztereomer formák szokásos módon kiválaszthatók az elegybcíl, így például oszlopkroinatográfiával, preparatív vékonyrétegkromatográfiával és/vagy frakciónál t kristályosítással. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek, enantiomerek és ezek elegyei alakjában való előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletű új vegyületek a reakcioelegyből gyógyszerészetileg elfogadható sók alakjában különíthetők el attól függően, hogy a reakciót milyen körülmények között végezzük. A gyógyszerészetileg elfogadható sókat úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletű szabad bázist szerves vagy szervetlen savakkal, így sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, kénsavval, foszforsawai, ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, maleinsawal, malonsawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal és hasonló savakkal kezeljük. Az „alkil-csoport” megjelölés az X, Y, R! és R2 szubsztituensekben az (I) általános képletű vegyületeknél valamely telített elágazó vagy egyenes szénláncú 1—4 szénatomos szénhidrogéngyököt, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, ciklopropil-, ciklopropilmetil-, izopropü-, izobutil- vagy terc-butü-csoportot jelent. Ugyanez a jelentése az X és Y „alkoxi-csoport”-jaiban levő alkil-csoportnak is. Az (I) általános képletben levő Rí és R2 szubsztituensekre megadott „alkenil-csoport” megjelölés valamely telítetlen elágazó vagy egyenes szénláncú 2-5 szénatomos szénhidrogén-gyököt, így vinil-, allil- és 3-metil-but-2-enil-csoportot képvisel. A „halogénatom” előnyösen klór- vagy brómatomot jelöl. Az „acil-csoport” megjelölésen az R, és R2 szubsztituensekben valamely alifás, aralifás vagy aromás karbonsavból leszármaztatható csoportot értünk. Az alifás karbonsavak 1-10 szénatomosak, amelyek egy karbociklusos gyűrűt alkothatnak, és különösen 1—8 szénatomosak. Ilyen savak az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, hexánsav, heptánsav és trimetilecetsav. Az aralifás vagy aromás karbonsavak helyettesítetlen vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó aralifás vagy aromás karbonsavak lehetnek, mégpedig adott esetben helyettesített fenilkarbonsavak, és adott esetben helyettesített fenüalkükarbonsavak, amelyekben az alkü-csoport 1—4 szénatomot tartalmaz és telített vagy telítetlen lehet. Ilyen savak a benzoesav, o-, m- vagy p-toluüsav, o- vagy p-klórbenzoesav, p-metoxibenzoesav, fenüecetsav, fenilpropionsav, fahéjsav, fenilvajsav, p-metüfenúecetsav, p-nitrobenzoesav és hasonló savak. Az acil-csoport az „acüoxi-csoport” vagy „észterezett hidroxü-csoport” megjelölésben az X, Y és R3 szubsztituenseknél ugyanezeket jelenti. Az Rí és R2 szubsztituensek jelentésére megadott heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűk (a nitrogénatommal együtt) a (III) általános képletnek megfelelő 5- vagy 6-tagú ciklusos aminokból származtathatók le, ilyen aminok a pirrol, pirrolidin, pirrolin, piperidin, vagy a morfolin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 65 3
