176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
13 176454 14 4. példa 6,0 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-dimetoximetil-1,4- dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilészter 60 ml acetonnal készített oldatához 6 ml 6n vizes sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5-ig lúgosítjuk, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott kristálytömeget üvegbottal a lehető legapróbb szemcsékké széttörjük, 100 ml vízzel összekeverjük, leszűrjük, további mennyiségű vízzel alaposan mossuk, végül levegőn szárítjuk. Porszerű, kristályos anyagként 5,19 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13) 8 = 2,41 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,5 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,25- 7,66 (4H, m), 10,53 (1H, s) ppm. 5. példa 5,03 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-dietoxi-metil-l,4-dihidro-piridin- 3,5-díkarbonsav-dietilészter 50 ml acetonnal készített oldatához 5 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 ml vizet adunk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Vöröses, olajos maradékként 4,26 g nyers 2- metil-4-(2-metoxi-karbonil-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilésztert kapunk, a terméket közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8=1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,9-4,28 (4H, m), 6,2 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,1-7,8 (4H, m), 10,2 (1H, s) ppm. 6. példa 600 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6- -dimetoximetil-1,4-dihidro- piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 6 ml acetonnal készített oldatához 0,6 ml 6n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7-8 értékig semlegesítjük, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos csapadékot vízzel eldörzsöljük. Porszerű, kristályos anyagként 380 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8=2,45 (3H, s), 2,65 ßH, d, J = 3 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,6 (1H, q, J = 3 Hz), 5,22 (1H, s), 7,09 (1H, széles s), 7,35-7,85 (4H, m), 10,49 (1H, s) ppm. 7. példa 2,4g 2-metil-4-(2-ciano-fenil>6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- dimetilészter, 539,3 mg hidroxilamin-hidroklorid, 752,3 mg nátriumacetát és 15 ml ecetsav elegyét 55 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter képződik. A reakcióelegyhez 2,375 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 4 órán át 110°C-on keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A kapott savas oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5-8 értékig lúgosítjuk, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük és kevés hideg metanollal mossuk. 1,71 g kristályos 2-metil-4-(2- -ciano-fenil)-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetüésztert kapunk. Az anyalúgból további 0,9 g terméket különítünk el. A termékfrakciókat egyesítjük és metanolból átkristályosítjuk. 1,2 g tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 166-166,5 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8 = 2,4 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,42 (1H, s), 7,2-7,62 (4H, m), 7,9 (1H, s) ppm. 8. példa 2,6 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter, 495 mg hidroxilamin-hidroklorid, 691 mg nátriumacetát és 20 ml ecetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során 2-metil-4-(2- -metoxikarbonil-fenil)-6-hidroxiiminomeril-l,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter képződik. A reakcióelegyhez 2,18 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 3,5 órán át 110°C-on keverjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékig lúgosítjuk. A kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott, 2,88 g súlyú olajos maradékot 72 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott 1,6 g súlyú olajos anyagot 3 ml díizopropiléterrel eldörzsöljük, és a kapott 1,3 g súlyú porszerű kristályos anyagot 20 rial 15:1 térfogatarányú diizopropiléter : etanol elegyből átkristályosítjuk. 1,03 g tiszta, kristályos 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-ciano-1,4-dihidro- piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 126-127 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 8 = 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,90-4,38 (4H, q, J = 7 Hz), 6,22 (1H, s), 7,2-7,88 (4H, m) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
