176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
15 176454 16 2,3 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter 46 ml metanollal készített, -5 °C-os oldatához részletekben, 10 perc alatt 140,7 mg nátrium-bórhidridet adunk. Beadagolás közben a reakcióelegyet -4 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet további 15 percig -6 °C-on keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk és 50%-os vizes ecetsavval körülbelül pH 5 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson kristálykiválásig bepároljuk. A kristályos anyaghoz 30 ml vizet adunk, majd a kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A kapott 2,05 g súlyú kristályos terméket 15 ml metanolból átkristályosítjuk. Tiszta, kristályos termékként 1,67 g 2-metil-4-(2-ciano-feni 1 )- 6 - h i d roximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk, op.: 177—178 °C. NMR-spektrum vonalai (CDQ3): Ô = 2,4 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,8 (2H, széles s), 3,52 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,1-7,63 (4H, m) ppm. 9. példa 10. példa 1,2 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-formil-1,4-díhidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilészter 15 ml etanollal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on, részletekben, 30 perc alatt 62,3 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 20 percig 0°C-on keverjük, majd 50%-os vizes ecetsav-oldattal pH = 6 értékre savanyítjuk, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékként kapott oldatot víz és etilacetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az 1,0 g súlyú olajos maradékot 2 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és a kapott nyers, kristályos anyagot tisztítjuk. Tapasztalataink szerint a termék átkristályosítással nem tisztítható megfelelő mértékben. Ezért a termék 0,9 g-os mintáját 27 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos anyag formájában 800 mg tisztított 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dietilésztert kapunk. A terméket dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, és ugyanebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk. 500 mg tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 106-108 °CNMR-spektrum vonalai (CDC13): 6 = 1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1 (3H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,85-4,13 (2H, m), 4,71 (2H, széles s), 5,98 (1H, s), 7—7,6 (5H, m) ppm. 11 11. példa 350 mg 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6 - -formil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilészter 7 ml metanollal készített, -2 °C-os szuszpenziójához három egyenlő részletben, keverés közben, 2 perc alatt 17,85 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 1 óra 40 percig -5 °C és -4,°C közötti hőmérsékleten keverjük. Eközben a reakcióelegyhez 30 perc elteltével 3 ml metanolt, 1 óra elteltével pedig 4 ml metanolt adunk, 1 óra 20 perces keverés után pedig a reakcióelegyhez újabb 9 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és 1 órán át hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük, és a 260 mg súlyú kristályos terméket 3 ml metanolból átkristályosítjuk. 210— —212°C-on olvadó 2-metil-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- dimetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 6=2,39 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,59 (6H, s), 4,66 (2H, széles d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, s), 5,59 (1H, széles t, J = 5 Hz), 7,3-7,78 (5H, m), 7,34 (1H, s), 8,6 (1H, széles s). ppm. 12. példa 2-(2-Metoxikarb onil-benzilidén)-4,4-etiléndioxi-acetecetsav-metilésztert a 2. példa 2. lépésében közöltek szerint 3-amino-krotonsav-izopropilészterrel reagáltatunk. Termékként 129—129,5 C-on olvadó 2-metil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-5- metoxikar b onil- 6- etiléndioximetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk. 13. példa 10,1 g 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 5,51 g 3-amino-krotonsav-izopropilészter elegyét 40 percig 78 °C-on, majd 5,5 órán át 120°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverés nélkül 125 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot etiléterből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és kevés etiléterrel mossuk. 8,96 g nyers, porszerű 4-(2-ciano-fenil)5- -metoxikarbonil-6- dimetoximetil-2-metil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk. 0,77 g nyers terméket különítünk el a szűrletből. 0,5 g nyers terméket izopropiléterből átkristályosítunk. 0,37 g fehér, porszerű, tiszta terméket kapunk, op.: 171-172,5 °C. A 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5-metoxikarbonil-4-(2- metoxikarbonil-fenil)-6-dime t ox ime til-2-metil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert. NMR-spektrum vonalai: 6 (CDC13) = 0,95 (3H, d, J = 7 Hz), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,97 (1H, heptett, J = 7 Hz), 5,93 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,59 (1H, széles s), 7,0-7,9 (4H, m) ppm. 14. példa 2-(2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-klór-etilészter (4,72 g) és 3-amino-4,4-dietoxi-krotonsav-etilészter (4,06 g) elegyét 3 órán át 100—105 °C-on keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
