176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
11 176454 12 12,7 g 2-(2-metoxikarbonil-benzilidén)-4,4-die t-oxi-acetecetsav-etilészter és 5,03 g 3-amino-krotonsav-etilészter elegyét 1,5 órán át 60-70 °C-on keverjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan növeljük. Az elegyet 3,5 órán át 90 °C-on, végül 4,5 órán át 110°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 12,8 g súlyú vöröses, olajos maradékot diizopropiléter és n-hexán 1:10 térfogatarányú elegyével kezeljük. Halványbarna kristálypor formájában 3,5 g 2-metil-4-(2-metoxikarbonilfenil)-6-dietoximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. Az anyalúgból további 0,33 g terméket különítünk el. A 8,0 g súlyú olajos maradékot (amelyet az anyalúg bepárlásával kapunk) 240 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáijuk, eluálószerként 15:1 és 10 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Ekkor további 1,6 g terméket különítünk el, így összesen 5,43 g terméket kapunk. Az első generációként kapott termék 300 mg-os részletét 3 ml n -hexánból átkristályosítjuk. 290 mg tiszta, kristályos terméket kapunk, op.: 94-95 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): § = 1,25 (6H, t, J = 7 Hz), 1,15 (6H, t, J = Hz), 2,33 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,42-4,23 (8H, m), 6,04 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,6 (1H, széles s), 7,0-7,8 (4H, m) ppm. 2. lépés: 3. példa 1. lépés: 6,62 g nátriumhidroxid, 25 ml víz és 10 ml aceton elegyéhez 7,34 g N,N-dimetilamin-hidrokloridot adunk. A kapott elegybe 0°C-on, fél óra alatt, keverés közben 14,41 g o-toluolszulfonilklorid 10 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 15 percig 0-4 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és 2 x 70 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, híg, vizes sósavoldattal, vízzel, végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Jepároljuk. Olajos maradékként 14,95 g N,N-dimetil-o-toluolszulfonamidot kapunk. 20,0 g N.N-dimetil-o-toluolszulfonamid, 163 g ecetsavanhidrid és 170 ml ecetsav elegyébe 5-8°C-on, 15 perc alatt 40,2 g 1,84 g/ml fajsúlyú kénsavat csepegtetünk, majd a reakcióelegyhez 10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, részletekben, 1,33 óra alatt 28 g krómtrioxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet keverés közben 1 kg jég és 200 ml víz keverékébe öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd 2 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extrafctumokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott, 25,8 g súlyú olajos maradékot 516 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15:1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos anyagként 8,36 g N-metil-o-( 1 ,l-diacetoximetil)-benzolszulfonamidot kapunk. 8,3 g N-metil-o-(l,l-diacetoximetil)-benzolszulfonamid, 33 ml tömény sósavoldat, 11 ml etanol és 55 ml víz elegyét 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml etilacetáttal összerázzuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott, 1,99 g súlyú olajos maradékot dietiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, és a kivált kristályokat leszűrjük. 570 mg N-metil-o-formil-benzolszulfonamidot kapunk, op.: 110-112 °C. Az anyalúgot 40 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10:3 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. További 1,1 g terméket különítünk el, így a terméket 1,67 g-os összhozammal kapjuk. 2. lépés: 1,75 g 2-(N-metil-szulfamoil)-benzaldehid, 1,70 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 0,1 g ecetsav 5 ml benzollal készített oldatához az 1. (i) és 2. (i) lépésben leírt módon 90 mg piperidin 3 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 15 ml benzollal hígítjuk, híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, vízzel egyszer, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 3,46 g súlyú, vörösessárga, olajos maradékot 69 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3,5 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos anyagként 1,12 g 2- (2-/N-metilszulfamoil/-benzilidén)- 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztert kapunk. 1,0 g, a fentiek szerint előállított 2-(2-/N-metil-szulfamoil/-benzilidén) -4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter és 355 mg 3-amino-krotonsav-metilészter elegyét 3 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 1,5 óra alatt 100°C-ra melegítjük, és 5,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 33 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 840 mg 2-metil-4-(2-/N-metilszulfamoil/-fenil> -6-dimetoximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5- dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 5=2,37 (3H, s), 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,40 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,63 (3H, ' s), 3,65 (3H, s), 4,77 (1H, q, J = 3 Hz), 5,11 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,88 (1H, széles s), 7,35-7,75 (4H, m) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
