176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
5 176454 6 piridin vagy pikolin) vagy pufferoldat felhasználásával gyorsíthatjuk. A folyékony katalizátorokat oldószerként is felhasználhatjuk a reakció végrehajtásához. A reakciót az elegy melegítésével is gyorsíthatjuk. A reakciókörülmények a felhasznált reagensek jellegének megfelelően változhatnak. A kiindulási anyag előállítását és a végtermék kialakítását összekapcsolhatjuk egymással úgy, hogy például valamely (HA), (IIB) és (III) általános képletű vegyület elegyét reagáltatjuk, vagy először valamely (IIIA) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk, és a kapott terméket közvetlenül reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel. Ammóniumsókként szervetlen ammóniumsókat, így ammóniumkloridot vagy ammóniumszulfátot, illetve szerves ammóniumsókat, így ammóniumacetátot alkalmazhatunk. 2. módszer E módszer szerint az (I—1) általános képletű vegyületek hidrolízisével (1—2) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az (1-1) általános képletű vegyületeket az 1. módszer szerint állíthatjuk elő. Az eljárás során az (I-1) általános képletű vegyületekben Ra vagy Rf helyén álló 1-3 szénatomos alkil-csoport ll-di-(rövidszénláncú)-alkoxi- 1,1-rövidszénláncú alkiléndioxi-szubsztituensét hidrolitikus úton oxo-csoporttá alakítjuk. A hidrolízist az acetál-, és ketál-csoportok hasítására és a megfelelő karbonil-csoport kialakítására általánosan alkalmazott körülmények között hajthatjuk végre. A geminális di-(rövidszénláncú)-alkoxi- és geminális rövidszénláncú alkiléndioxi-csoportokat előnyösen savas hidrolízissel hasítjuk, savként például szervetlen savakat, így sósavat vagy kénsavat, vagy szerves savakat, így hangyasavat, ecetsavat, trifluorecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk fel. A hidrolízist megfelelő oldószerben, így vízben, acetonban, metil-etil-ketonban, dioxánban, etanolban, metanolban, N,N-dimetilformamidban, N-metil-morfolinban vagy dimetilszulfoxidban, továbbá a felsorolt oldószerek elegyeiben vagy a felsorolt oldószerek és valamely pufferoldat elegyében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. 3. módszer: E módszer első lépése szerint az (I-2’) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal vagy egy hidroxilamin-sóval reagáltatjuk. Termékként (1—3) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakció során az (1-2’) általános képletű vegyületek Rg’ vagy Rb’ szubsztituensében levő oxo-csoport hidroxiimino-csoporttá alakul. A kiindulási anyagként felhasznált (1-2’) általános képletű vegyületeket a 2. módszerrel állíthatjuk elő. Hidroxilamin-sóként előnyösen valamely savval, így szervetlen savval (például sósavval vagy kénsawal) vagy szerves savval (így ecetsavval) képezett sókat használunk fel. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, például úgy, hogy a reakcióelegyhez katalizátort (így egy savat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, bórtrifluoridot, szilícium-tetrakloridot vagy titán-tetrakloridot) adunk, vagy a reakciót szabad hidroxilamin felhasználásával lúgos körülmények között végezzük. A reakciót hagyományos összetételű, savas vagy lúgos pufferoldat jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakciót rendszerint oldószeres közegben, például vízben, dioxánban, etanolban, metanolban, dimetilformamidban vagy adott esetben a felsorolt oldószerek elegyeiben végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre. A következő lépésben az (1—3) általános képletű vegyületekből vízelvonással (1-4) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Az eljárás során szerves vagy szervetlen vízelvonószereket egyaránt felhasználhatunk. A vízelvonószerek közül példaként a következőket soroljuk fel: szervetlen savak, így kénsav, foszforsav és polifoszforsav, szerves savak, így hangyasav, ecetsav, etánszulfonsav és p-toiuolszulfonsav, szerves savanhidridek, így ecetsavanhidrid, benzoésavanhidrid és ftálsavanhidrid, szerves savhalogenidek, így acetilklorid, benzoil-klorid, triklóracetilklorid, mezilklorid, tozilklorid, klór-hangyasav-etilészter és klórhangyasav-fenilészter, szervetlen halogénvegyületek, így tionilklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortribromid, ón(IV)-klorid és titántetraklorid, karbodiimid-vegyületek, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid és N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N,N’-karbonil-diimidazol, pentametilénketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 2-ejtil-7-hidroxi-izoxazóliumsók, egyéb foszforvegyületek, így foszforpentoxid, polifoszforsav-etilészter, trietilfoszfát és fenilfoszfát, valamint a felsorolt vízelvonószerek elegyei. Ha vízelvonószerként savat használunk fel, a savat sója (így alkálifémsója, például nátrium- vagy káliumsója) formájában is a reakcióelegyhez adhatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, így dietiléterben, dimetilformamidban, piridinben, ecetsavban, hangyasavban, benzolban, széntetrakloridban, kloroformban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, általában azonban a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az (1-3) általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem közvetlenül alávetjük a fenti vízelvonási műveletnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
