176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
7 176454 8 E módszer szerint az (1-2) általános képletű oxovegyületek redukciójával (1—5) általános képletű vegyületeket állítunk elő. 5 Az (1-2) általános képletű oxovegyületeket a 2. módszerrel alakíthatjuk ki. A redukciót az aldehidek vagy ketonok hidroxi-vegyületté alakításának szokásos körülményei között hajthatjuk végre. Az (1-2) általános képletű io vegyületeket kémiai redukálószerek, például alkálifém-bórhidridek (így lítium-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, kálium-bórhidrid vagy nátrium-cianobórhidrid) felhasználásával redukálhatjuk, vagy katalitikus redukciót végezhetünk. Az utóbbi esetben katalizá- 15 torként előnyösen csontszénre felvitt palládiumot, palládiumkloridot vagy csontszénre felvitt ródiumot használhatunk fel. A reakciót rendszerint oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofurán- 20 ban hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót sok esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. A kiindulási anyagként felhasznált (1-2) általános képletű vegyületek jelle- 25 gétől függően a redukciót egyéb ismert módszerekkel is végrehajthatjuk. A korábban felsorolt módszerekkel előállított termékeket ismert módon, például oldószeres extrakcióval, kromatográfiás úton, kicsapással vagy át- 30 kristályosítással különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik értágító hatással rendelkeznek, így a gyógyászatban a magas vérnyomás és egyes szív- és 35 érrendszeri megbetegedések (például koszorúér-elégtelenség, angina pectoris és szívizom-infarktus) kezelésére alkalmazhatók. Különösen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, 40 amelyekben R4 vagy R5 ciano-csoportot, rövidszénláncú alkil-csoportot, l-hidroxi-(l —3 szénatomos)-alkil-csoportot, vagy az 1-es helyzetben oxo-csoportot tartalmazó 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent. Megjegyezzük, hogy az (I) általános 45 képletű vegyületek egyes képviselői - elsősorban azok a vegyületek, amelyekben R4 vagy R5 1,1-di-(rövidszénláncú alkoxi)-(l-3 szénatomos )-alkil-csoportot, formilcsoportot vagy l,l-(rövidszénláncú)-alkiléndioxi-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportot je- so lent -- egyéb (I) általános képletű vegyületek előállításához is felhasználhatók. Gyógyászati célokra az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-vegyületeket, illetve azok gyógyá- 55 szatilag alkalmazható savaddíciós sóit általában 0,1 500mg-os, előnyösen 1— 50mg-os napi orális dózisban adjuk be. Az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-vegyü- 60 leteket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagolható kompozíciók lehetnek, amelyek dózisegy- 65 4. módszer: ségenként általában körülbelül 0,01 -500 mg, célszerűen körülbelül 0,1-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegység pontos hatóanyagtartalma a felhasznált vegyidet biológiai aktivitásától, továbbá a kezelendő egyed méreteitől függően változik. A gyógyászati készítmények rendszerint tabletták, granulátumok, porkeverékek, kapszulás készítmények, kúpok, szuszpenziók vagy oldatok lehetnek. A gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett szilárd vagy folyékony, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A hordozóanyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: laktóz, magnéziumsztearát, szacharóz, kukorica keményítő, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektin, akáciagumi, földimogyoró-olaj, olívaolaj, szezámolaj és kakaóvaj. A gyógyászati készítmények adott esetben segédanyagokat, például a hatóanyag felszabadulását késleltető szereket (így gliceril-monosztearátot, gliceril-disztearátot vagy viaszt) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények igen változatos formában hozhatjuk forgalomba. Ha a készítmények előállításához szilárd hordozóanyagot használunk fel, a készítményeket tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulába tölthetjük, vagy rágótablettává alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását igazoló farmakológiai vizsgálatokat és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. A vizsgálatok során a hatóanyagot intravénás úton előzetesen pentobarbitállal elaltatott kutyáknak adtuk be, és mértük az állatok koszorúér-véráramlását. A következő hatóanyagokat használtuk fel: „A” vegyület: 2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-dikarbonsav-dimetilészter („Nifedipine” néven forgalomba hozott, ismert koszorúértágító hatóanyag) „B” vegyület: 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-ciano-3,5-dikarbonsav-dimetilészter [(I) általános képletű vegyület]. Az eredményeket - a kontrolihoz (29,5 + 5,5 ml/perc) viszonyított %-okban - az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Véráramlás növekedése, Ható% az alább' dózisokban anyag 64 pg/kg 250pg/kg 1000 Mg/kg .A” 169 118 az állat elpusztult B” 173 159 156 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 4
