176446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem- szulfoxidok redukálására
9 176446 10 jelenlétében és így a 3-brómmetil-3-cefemésztert kapjuk. Egy más megoldás szerint valamely 3-exometiléncefam-szulfoxid^észtert a fent leírt módszer szerint 3-brómmetil-3-cefern-szulfoxid-észterré alakítunk és ez utóbbit a találmány szerinti eljárásnak megfelelően redukáljuk. Egy további változat szerint a 3-brómmetil-3-cefem-szulfoxidésztert valamely tiollal, például l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiollal, reagáltatjuk és ezután a terméket, a 3-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-szulfoxidésztert redukáljuk a találmány szerinti eljárással. Ezt a folyamatot a C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A cefalosporin-szulfoxidok felhasználhatók cefalosporin-antibiotikumok és ezek közbenső termékei elkülönítésére és tisztítására is. A cefalosporin-szulfoxid általában polárosabb, mint a megfelelő szulfid-forma és könnyebben tisztítható. Ennek megfelelően a cefalosporin-antibiotikumot vagy ennek a közbenső termékét, például észterét, szulfoxiddá alakíthatjuk, kromatográfiásan tisztíthatjuk, és a találmány szerinti eljárás útján redukálhatjuk a tisztított szulfoxidot. Az olyan (I) általános képletű cefalosporin-szulfoxidok, ahol Z3 jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilszufoniloxi-csoport, a 813 107 számú belga szabadalmi leírásban megadott módon állíthatók elő. Ezeket a cefalosporin-3-szulfonátésztereket úgy állítjuk elő, hogy valamely protonmentes oldószerben egy 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefemésztert alkilvagy fenilszulfonilhalogeniddel reagáltatunk valamely hidrogénhalogenid-felvevő anyag jelenlétében, így például 7-[2-(2-tienil)acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert DMF-ben nrctán-szulfonilkloriddal reagáltatunk propilénoxid jelenlétében és ily módon p-nitrobenzil-7-[2-(2-tienil)acetamido]-3- metilszulfonil-oxi-3-cefem-4-karboxilátot állítunk elő. A 3-hidroxi-3-cefem-észterszulfoxidokat hasonló módon állítjuk elő 3-szulfoniloxi-3- -cefem-észterszulfoxidókból, amelyeket a találmány szerinti eljárással redukálunk. A találmány szerinti szulfoxid-redukáló eljárást a következő példákon is bemutatjuk. A kapott termékeket vékonyrétegkromatográfiával megbízható anyagokkal összehasonlítva és egyes esetekben mágneses n magrezonancia-spektrumukkal azonosítottuk. 1 1. példa 2,50 g (5 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 25 ml - körülbelül 1 ml 2-metil-2-butént tartalmazó - metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,9 ml (12 mmól) acetilbromidot. Az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és így körülbelül 40 perc múlva átlátszó oldatot kapunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a metilénkloridot eltávolítjuk és piszkos-fehér szilárd maradékot kapunk. A terméket ezután 25 ml metanollal trituráljuk, szűréssel elkülönítjük és metanollal mossuk, majd szárítjuk. Dy módon 2,30 g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk végtermékként. Op. 190-191 °C (bomlás). Kitermelés: 95,0%. 2. példa 5,2 g (10 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-klór-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 100 ml — körülbelül 2 ml 2-metil-2-butént tartalmazó - metilénkloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,6 ml (22 mól) acetilbromidot. A reakcióelegy hőmérséklete a gyenge hőfejlődés miatt 30 perces keverés közben 20 °C-ról 22 °C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük és így átlátszó oldatot kapunk. Mintegy 90 perces keverés után a reakcióoldatot rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük és termékként szirupos maradékot kapunk. A szirup kikristályosodik, ha lassú ütemben 50 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott kristályos termék metanolos szusZpenzióját 15 percig keverjük, utána szűrjük és a csaknem fehér kristályokat a szűrőn metanollal mossuk és szárítjuk. Dy módon 4,46 g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-klór-3-cefem-4- -karboxilátot kapunk. Op.: 144-146 °C, (bomlás). Kitermelés: 88,5%. 3. példa 2,50 g (2 mmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-ex omet il én cefam-4-karboxilát-szulfoxid 40 ml -1 ml 2-metil-2-butént tartalmazó - metilénkloriddal készített oldatát körülbelül 0°C-ra hűtjük. Az oldatot kálciumkloridot tartalmazó szárítócsővel védjük a légköri nedvességtől. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,9 ml (12 mmól) acetilbromid 6 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 90 percig 0 °C-on keverjük és utána vákuumban betöményítjük, így szilárd maradékot kapunk, amelyet 25 ml etanolból kikristályosítunk. Ily módon 2,27 g p-nitrobenzil-7- - f e n o x i ac etamido-3-exometiléncefam-4-karboxilátot kapunk termékként hófehér kristályok alakjában. Op.: 146-147 °C (bomlás). Kitermelés: 93,8%. 4. példa 4,84 g p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 50 ml — 2 ml amilént tartalmazó — metilénkloriddal készített szuszpenzióját 0°C-ra hütjük. A szuszpenzióhoz 1,8 ml (24 mmól) acetilbromid 3 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá hűtés közben. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on keverjük és utána 20 °C-ra melegítjük. Ekkor átlátszó oldatot kapunk, amelyet vákuumban betöményítünk és a maradékot 50 ml metanollal kikristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és a szűrőn 30 ml metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Dy módon 4,31 g p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exametiléncefam4-karboxilátot kapunk. Op.: 148-149 °C (bomlás). Kitermelés: 92,1%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
