176446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem- szulfoxidok redukálására
11 176446 12 5. példa 10 g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karboxilát-szulfoxid 100 ml metilénklorid és 10 ml dimetilformamid elegy ével, amely 4 ml amilént tartalmaz, készített oldatát 15°C-ra hűtjük és az oldathoz 3,6 ml acetilbromidot adunk. A reakcióelegyet 90 percig keveijük, miközben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100—100 ml híg hidrogénklorid-oldattal kétszer és 100 ml híg nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk és utána vízmentes nátriumszulfáton át szűrjük. A szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot beoltás után etanolból kikristályosítjuk. A kristályos terméket, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilátot, szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 7,17 g száraz terméket kapunk. Op.: 112-113 °C (bomlás). Kitermelés: 73,8% A kristályos termék elkülönítése után kapott szürletből állás közben még 0,35 g termék kristályosodik ki. 6. példa 0,5 5 7 g p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 25 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk előbb 2 ml amilént, majd 0,18 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 óra hosszat keveijük és utána vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű terméket 3 :1 arányú (tf/tf) etilacetát-tetrahidrofurán-elegyben oldjuk és az oldatot híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és híg nátriumklorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot bepároljuk és maradékként gumiszerű anyagot kapunk. A termék izopropilacetáttal, izopropanollal és metanollal nem kristályosítható. A reakciótermék mágneses magrezonancia spektruma azt mutatja, hogy az anyag a szulfoxid redukálásával előállítandó termékkel, a p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxiláttal azonos. Op.: 154—155 °C (bomlás) (etanolból). 7 7. példa 580 mg p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metilszulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát-szulfoxid 7 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 1 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,25 ml amilént és 0,185 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,25 ml amilént és 0,185 ml acetilbromidot adunk hozzá. Az elegy 10 percig tartó keverés után átlátszó oldattá alakul. Az oldatot további 2 óra hosszat keverjük, aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrt reakcióelegyet izopropanollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot állni hagyjuk, amikoris 523,8 mg terméket kapunk, amely p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3- -metil- szulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát. Op.: 124—124,5 °C (bomlás). 8. példa 5,0 g (lOmmól) p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3- -exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxid 80 ml - 2 ml amilént tartalmazó - metilénkloriddal készített oldatát 0°C-ra hűtjük és hozzáadunk 3,29 g (24 mmól) propionilbromidot. A reakcióelegyet 90 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy az összes kiindulási anyag reagált. A reakcióelegyet szűrőn átengedjük és a szűrletet rotációs bepárlóban betöményítjük- A maradékot abszolút etanollal kezeljük és így a terméket, a p- n i t r o benzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilátot kikristályosítjuk. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, alkohollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 4,43 g kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 91,5%. Op.: 147-148 °C (bomlás). 9. példa A 8. példa szerinti redukciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4,44 g (24 mmól) benzoilbromidot használunk propionilbromid helyett. Az elegyet 90 percig keverjük 0 °C-on, ekkor ^a kiindulási anyagnak közelítőleg még 50%-a reagálatlan, ahogy ezt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat mutatja. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és utána körülbelül 18 óra hosszat keverjük, amely idő alatt az összes kiindulási anyag reagál. A redukált terméket kinyerjük a reakcióelegyből és a 8. példában leírt módon kristályosítjuk, így 3,24 g kristályos terméket kapunk. Op.: 145-147 °C (bomlás). Kitermelés: 66,9%. 10. példa A 8. példa szerinti redukciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 4,85 g (24 mmól) brómacetilbromidot használunk propionilbromid helyett. 90 perces reakcióidő után 0°C-on 1,89 g kristályos terméket kapunk. Op.: 146—147 °C (bomlás). Kitermelés: 39,0%. 11. példa A 8. példa szerinti reakciót megismételjük azzal az eltéréssel, hogy 2-brómpropionilbromidot használunk propionilbromid helyett. A reakció során 5,4 g (25 mmól) 2-brómpropionilbromid 10 ml metilénkloriddal készített elegyét adjuk gyors ütemben a hűtött reakcióeiegyhez cseppenként. Az elegyet 0 °C-on 90 percig keveijük és így 3,58 g kristályos terméket kapunk a 8. példában leírt kinyerés és kristályosítás után. Op.: 148 °C (bomlás). Kitermelés: 74,0%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
