176446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem- szulfoxidok redukálására
7 176446 8 különböző oldószerekben, majd a terméket elkülönítjük és a kitermelést kiszámítjuk. A terméket úgy különítjük el, hogy a ieakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott redukcióterméket abszolút alkohollal kikristályosítjuk, majd mérés 5 előtt vákuumban szárítjuk. Az egyes oldószerek esetén kapott százalékos kitermeléseket az alábbiakban adjuk meg. Oldószer acetonitril tetrahidrofurán aceton kloroform metilénklorid Százalékos kitermelés1 10 84,3 61,2 15 78.5 87.6 93,8 20 1 a szűrletben még további termék van jelen. Ahogy előzőleg említettük, a találmány szerinti eljárást valamely brómfelvevő szer jelenlétében vite- 25 lezzük ki előnyösen. A brómfelvevő anyagok különbözőségének a bemutatása érdekében p-nitrobenz i 1 - 7 - f e noxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxidot redukálunk különböző brómfelvevő anyagok jelenlétében. A redukciót acetilbromiddal 30 metilénkoridban 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az egyes redukcióknál különböző brómfelvevő anyagokat alkalmazunk és a termékeket elkülönítjük, szárítjuk és a kitermeléseket számítjuk. Az eredményeket különböző brómfelvevő anyagok ese- 35 tén az alábbiakban adjuk meg: Brómfelvevő anyag Százalékos kitermelés1 1-oktén 81,6 40 ciklooktén 85,3 kamfén 84,9 45 ciklohexén 81,2 ciklopentén 80,8 cikloheptén 83,9 50 1-hexé.n 81,8 fenilacetilén 59,7 55 m-dimetoxibenzol 58,3 1 a szűrletben további ki nem nyert termék van jelen. 60 A találmány szerinti eljárásnál használt szulfoxidokat az előzőekben, például a megadott Amerikai Egyesült 'Államok-beli szabadalmi leírásokban felsoroltuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeknek, megfelelő vegyületek, amelyekben Z3-nak 65 megfelelő csoport karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, a 3 953 346 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. A 3-hidroxi-3-cefem-szulfoxidokat és a 3-exometiléncefam-szulfoxidokat a 3 917 587 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. A 3-vinil- és 3-helyettesített-vinil-3- -cefem-vegyületeket (Z3 = —CH=CH2 vagy -CH=CH—Y2) a 3 769 277 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban adják meg. 3 647 686 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban általános módszert írnak le cefalosporin-szulfoxidok szintézisére. A találmány szerinti eljárással előállított termékek ismert antibiotikus hatású vegyületek vagy hasznos közbenső termékek antibiotikumok előállításánál. Abban az esetben például, ha R2 egy észter-csoport, az eljárás után az észter-csoportot eltávolítjuk és így az antibiotikus hatású szabad savat kapjuk. Hasonló módon az R8 csoportot eltávolíthatjuk az (I) általános képletű vegyületekből és így a redukált szabad 7-amino-gyűrűt kapjuk. A 7-amino-gyűrűs-vegyületet ezután megfelelő aktív karbonsav-származékkal acilezzük, így tiofén-2-ecetsavkloriddal kezeljük, és a megfelelő antibiotikus vegyületet kapjuk. A 3-exometiléncefam-szulfoxidok, amelyek a találmány szerinti eljárásnál előnyösen alkalmazott kiindulási anyagok, a 837 041 számú belga szabadalmi leírásban megadott módon állíthatók elő. Ennél a módszernél valamely penicillin-szulfoxidésztert valamely 3-exometiléncefam-szulfoxidészterré alakítunk, amelyet penicillin V szulfoxid-p-nitrobenzilészterrel szemléltetünk. Kezdetben p-nitrobenzil-6-fenoxiacetamidopenicillanát-szulfoxidot N-halogénimiddel, így N-brómszukcinimiddel (NBS) reagáltatunk és ennek eredményeként nyitott gyűrűs azetidinon-2-szulfinilhalogénésztert kapunk. A szulfinilkloridésztert ezután közömbös oldószerben, Lewis-sawal, Friedel-Crafts katalizátorral, így sztannikloriddal, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát-szulfoxiddá alakítjuk. A fenti szintézist a B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő pNB p-nitrobenzil-csoportot jelöl. A terméket, a 3-exometiléncefam-szulfoxidészter 3-helyettesített-metilcefalosporin-antibiotikumok készítésénél használjuk fel. így a 3-exometiléncefam-szulfoxidot a találmány szerinti úton a megfelelő szulfid-exometilénészterré alakítjuk és ez a vegyület a 3-brómmetil-3-cefemésztert szolgáltatja. A 3-brómmetilésztert ezután megfelelő alkohollal, tiollal vagy aminnal reagáltatjuk és a bróm-csoport nukleofíl áthelyezése útján a kívánt szubsztituenst kapjuk. így például a 3-brómmetil-3-cefemésztert 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal vagy 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tiollal reagáltathatjuk és így a megfelelő 7-acilamido-3-heterociklusos tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. A 3-exometiléncefamészter átalakítását 3-brómmetil-3-cefem-észterré Koppel írta le. E módszer szerint a 3-exometiléncefam-észtert valamely közömbös oldószerben, 1,5-diazaciklo[5.4.0]undec-5-énnel, „DBU”-val reagáltatjuk bróm 4
