176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
3 176356 4 számú nagybritanniai szabadalmi leírásból ismert és egy kétértékű hidroxilvédőcsoport bevitelére alkalmas alkilidénező-, arilidénező, ciklohexilidénezővagy tetrahidro-piranilidénezőszerrel aránylag alacsony hőmérsékleten, például 10—80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a fenti módon védett aminocsoportokat tartalmazó kan amicin B-t, ekkor a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxilcsoportok nem reagálnak. Az ily módon nyert penta-N-szulfonilezett kanamicin B 4”, 6”-0-védett származékát valamely oldószerben, mint például piridinben, alacsony, például —30 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten valamely alkil-szulfonil-, aril-szulfonil- vagy aralkil-szulfonil-kloriddal reagáltatva nyerhetjük a 3’- és 4’-helyzetű hidroxilcsoporton és esetleg a 2”-hidroxil-csoporton is alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonilezett származékot. Valamely fém-jodiddal, mint például nátrium- vagy lítium-jodiddal valamely szerves oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten kezelve a 3’,4’-di-0-alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonilezett vagy 3’,4’,2”-tri-0-alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonilezett származékokat, a 3’- és 4’-helyzetben levő alkil-, aril- vagy aralkil-szulfoniloxi-csoportok lehasadnak, és így a 3’,4’-telítetlen (azaz a megfelelő 3’-én) származék keletkezik. Ez utóbbi vegyidet hidrogénezésekor a megfelelő 3’,4’-telített származékhoz, azaz egy olyan 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-hez jutunk, amelynek mind az öt aminocsoportján és esetleg a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoportján is szulfonil-védőcsoport van, és amelynek a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportján még rajta van a kétértékű hidroxilvédőcsoport. Ezt a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-származékot híg savval kezelve eltávolíthatjuk a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportok védőcsoportját, és így a DKB megfelelő, penta-N-szulfonilezett és esetleg a 2”-helyzetű hidroxilcsoporton is szulfonílezett származékához juthatunk. Ily módon állíthatjuk elő a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B olyan, védett származékait, amelyekben a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B molekula öt aminocsoportján és adott esetben a 2’’-helyzetben levő hidroxilcsoporton is valamely rövidszénláncű alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-típusú védőcsoport van. Fentieken kívül azt találtuk, hogy a fentiekben említett, szulfonil-típusú védőcsoportok egy műveletben eltávolíthatók mind az aminocsoportokról, mind pedig a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoportról, mégpedig oly módon, hogy a fent említett védett származékot ammóniában, valamely alkil-aminban, vagy ezek elegyében valamely alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel kezeljük. A találmány szerint az I képletű 3’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítására úgy járunk el, hogy a) kanamicin B-t- valamely R3S02X általános képletű- ahol az R3 rövidszénláncű alkil- vagy fenil-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4 és az X halogénatom - szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében, a kapott V általános képletű - ahol az R1 jelentése R3-S02-csoport, ahol az R3 jelentése a fent megadott -penta-N-szulfonilezett kanamicin B-t a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportok átmeneti megvédése céljából valamely ciklohexilidénező-szerrel reagáltatjuk, az így keletkezett VI általános képletű - ahol az R1 jelentése rövidszénláncű alkilszulfonil- vagy fenil—(CH2)n-S02 csoport, ahol n értéke 0—4 és Z ciklohexilidén-csoport - vegyületeket — valamely R3S02X általános képletű — ahol az R3 és az X jelentése a fent megadott - szulfonsav-halogeniddel, amely lehet azonos vagy eltérő attól a szulfonsav-halogenidtől, amelyet az első szulfonilezésnél használtunk, reagáltatjuk, a kapott VII általános képletű — ahol az R1 és a Z jelentése a fent megadott, R1 a jelentése megegyezik R1 jelentésével, de lehet R1 -tői eltérő is, és az R2 hidrogénatom, rövidszénláncű alkilszulfonilcsoport vagy fenil-(CH2)n—S02 csoport, ahol n értéke 0—4 - vegyületet valamely fémjodiddal kezeljük, az így kapott VIII általános képletű - ahol az R1, Z és az R2 jelentése a fent megadott -3’,4’-telítetlen származékokat hidrogénezzük, az így kapott IX általános képletű — ahol az R1, Z és az R2 jelentése a fent megadott -vegyületeket. önmagában ismert módon kezelve eltávolítjuk a Z védőcsoportot, majd az így nyert II általános képletű — ahol az R* és R2 jelentése a fent megadott - vegyületeket ammóniában, valamely rövidszénláncű alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel reagáltatjuk, vagy b) valamely III általános képletű — ahol R1 és R2 a fent megadott - vegyületet ammóniában, valamely rövidszénláncű alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel reagáltatunk, és a IV képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én kanamicin B-hez jutunk, amelyet azután katalitikusán hidrogénezünk, vagy c) valamely II általános képletű — ahol R1 és R2 a fent megadott — vegyületet ammóniában, valamely rövidszénláncű alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel reagáltatunk. A II általános képletben szereplő R1 és R1 rövidszénláncű alkil-szulfonil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-szulfonil-csoport. Előnyös R1 és R2 védőcsoport a metil-szulfonil-, p-toluol-szulfonil- és a benzil-szulfonil-csoport. A találmány szerinti c) eljárásváltozat egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót ammóniában, valamely rövidszénláncű alkil-aminban, vagy ezek elegyében valamely alkálifémmel, mint például lítiummal, nátriummal, vagy káliummal; vagy valamely alkáliföldfémmel, mint például kalciummal, magnéziummal, báriummal, vagy ezek elegyével hajtjuk végre. A rövidszénláncű alkil-amin lehet mono- di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-amin, például metil-, etil- vagy propil-amin, dimetil- vagy dietil-amin, trimetil- vagy trietil-amin, aminként használhatunk aromás aminokat, például anilint, 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
