176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
5 176356 6 rövidszénláncú alkü-anilineket, mint például metil-, dimetil-, etil- vagy dietil-anilint, toluidint, benzil-amint, dibenzil-amint, difenil-amint vagy naftilamint, valamint ezek elegyét. Előnyösen cseppfolyós ammóniát, metil-amint, etil-amint vagy ezek elegyét használjuk. Szükség esetén végrehajthajtuk a reakciót valamely szerves oldószer, például metanol, dietil-éter vagy benzol jelenlétében is. —80 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Ha szobahőmérsékleten, vagy ennél nagyobb hőmérsékleten dolgozunk, akkor előnyösen zárt csőben végezzük a reakciót. A reakció időtartama fél óra és 24 óra között változik. A fenti, II általános képletű anyagra számítva molárisán célszerűen 10-100-szoros mennyiségű alkálifémet vagy alkáliföldfémet használunk. Adagolhatjuk a fémet két vagy több részletben, kis darabokra aprítva. A reakció befejeztével a reagálatlan alkálifém vagy alkáliföldfém elbontása céljából ammónium-kloridot, vagy valamely más, ezzel egyenértékű anyagot adunk a reakcióelegyhez, majd ledesztilláljuk az oldószert, és vizben feloldjuk a maradékot. A nyersterméket hagyományos módszerekkel, például oszlop-kromatográfiás úton tisztítva nyerjük a kívánt vegyületet, a S'^’-didezoxi-kanamicin B-t. E vegyületet a szokásos módon valamely savval kezelve nyerhetjük annak savaddíciós sóit, például szulfátját, hidrokloridját vagy metán-szulfonátját. Azt is megfigyeltük, hogy a fent leírt módon alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel kezelve a II általános képletű vegyületek megfelelő, 3’,4’-telítetlen analógját, az R1 és R2 általános képletű védőcsoportok egyidejűleg lehasadnak, és az ily módon nyert, védőcsoportokat már nem, de a 3’- és a 4’-szénatom között kettős kötést tartalmazó terméket hidrogénezve DKB-hez jutunk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat első műveletét ugyanolyan módon és ugyanolyan körülmények között végezhetjük, amint azt fent részletesen leírtuk. A második művelet az első művelet termékeként nyert 3 ’,4’-didezoxi-3 ’-én-kanamicin B hidrogénezése. Ezt a redukciót valamely alkalmas oldószerben, hagyományos hidrogénező katalizátorok, például Raney-nikkel, platina, platina-oxid, csontszenes palládium, kobalt, ródium-komplex, réz vagy vas jelenlétében, hidrogéngázzal végezhetjük. Oldószerként használhatunk például vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, acetont, dioxánt, piridint, tetrahidro-furánt, dimetil-formamidot, ciklohexánt, etil-acetátot vagy ezek elegyeit. —40 °C és +120 °C közötti, de előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük a redukciót. Habár a reakció atmoszférikus nyomáson is simán lejátszódik, 5 kg/cm2 és 100kg/cm2 közötti nyomáson is végezhetjük. A reakció időtartama alkalmas módon fél óra és 48 óra közé esik. Az ily módon nyert 3 ’^’-didezoxi-kanamicin B-t a már említett módon tisztíthatjuk és alakíthatjuk át valamely savaddíciós sójává, például szulfátjává, hidroldoridjává, metánszulfonátjává vagy hasonlókká. A találmány szerinti eljárás révén új úton, jó termeléssel állíthatunk elő 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t kanamicin B-ből, ezen új reakcióűtnak a következő nagy előnyei vannak: 1. Az új reakcióűt egyes műveletei egyszerűek, és a DKB össztermelése a kiindulási kanamicin B-re számítva elérheti a 40%-ot vagy még ennél is magasabb értéket. 2. Elhagyhatjuk a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoportnak például valamely acücsoporttal való védését, így a szükséges reakciólépések száma kisebb. 3. Egyazon művelettel eltávolíthatjuk az amino- és a hidroxilcsoportokon levő védőcsoportokat, és ennek ji, műveletnek a során nem lépnek fel mellékreakciók. 4. A 3’- és a 4’-helyzetű szénatom közötti kettős kötés kialakításához korábban szükséges cink felhasználását elkerülhetjük, ezáltal csökken az eljárás költsége, és nincs megsemmisítendő használt cink. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a következő módon állíthatjuk elő a II általános képletű vegyületeket, amelyekben az aminocsoportokon és adott esetben a 2”-hidroxil-csoporton szulfonil-típusű védőcsoport van. A kanamicin B-t (a szabad bázist) lényegében sztöchfometrikus mennyiségű, R3S02X általános képletű, ahol az R3 jelentése azonos az R1 -re fent megadottal és az X halogénatom, például klórvagy brómatom, szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk, így a penta-N-szulfonilezett kanamicin B-hez jutunk. Valamely alkalmas szerves oldószerben, mint például vizes dioxánban vagy vizes acetonban, példáid -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, valamely bázis, előnyösen szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük a reakciót. Ezután a 4”- és 6”-helyzetű hidroxil-csoportoknak az 1 349 302 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leírt acetil- vagy ketál-típusú védőcsoporttal való szelektív védése céljából aránylag alacsony hőmérsékleten, például 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valamely megfelelő ciklohexilidénező-szerrel reagáltatjuk a szulfonilezett terméket. Dy módon olyan 4”,6”-0-védett, penta-N-szulfonilezett kanamicin B-származékot nyerünk, amelyben a 4”- és 6”-helyzetű hidroxilcsoportot egy közös ciklohexilidén-csoport védi. Ezután újra egy R3S02X általános képletű, ahol az R3 és X jelentése a fent megadott, szulfonsav-halogeniddel, amely lehet azonos vagy eltérő attól, amelyet az első szulfonilezésnél használtunk, reagáltatjuk a 4”,6”-0-védett, penta-N-szulfonilezett származékot. Előnyösen benzil-szulfonil-kloridot használunk. Valamely alkalmas oldószerben, előnyösen piridinben, alacsony hőmérsékleten, például -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Ezzel a művelettel megvédjük a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxil-csoportokat, és adott esetben a 2”-helyzetű hidroxilcsoportot is, és így a 3’,4’-di-O-szulfonilezett termékhez, vagy a 3’,4’,2”-tri-0- -szulfonilezett termékhez, ill. ezek elegyéhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 3
