176355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin b-származékok előállítására
3 176355 4 3. az ily módon kinyert 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékról valamely hagyományos módszerrel lehasítjuk az aminocsoportokat védő -COOR általános képletű és a hidroxilcsoportokat védő Z védőcsoportokat, és ily módon nyerjük az 5 V képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamícin B-t, majd 4. az ily módon nyert vegyületet valamely hagyományos módszerrel hidrogénezve jutunk a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-hez, és szükség esetén azután a terméket valamely savaddíciós sójává alakítjuk át. 10 A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a fenti reakciósor első műveletét, vagyis a II általános képletű vegyületek a- vagy ^-formájának valamely xantáttal való reá- 15 gáltatását végrehajthatjuk valamely szerves oldószerben, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholt, mint például metanolt vagy etanolt használunk szerves oldószerként. Az ezen kezelésre 20 használt xantát valamely R'OCSSMe általános képletű, ahol az R’ rövidszénláncú alkilcsoport és a Me valamely alkálifém, mint például nátrium vagy kálium, vegyület lehet. E reakcióban a reakcióelegy vízzel való mosása, az oldószer desztillációs úton 25 való visszanyerése és a maradék szárazra desztillálása útján általában főtermékként a III általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-származékokat, melléktermékként pedig a IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékokat nyerjük. 30 A II általános képletű 3’,4’-epoxi-származékok és a xantát között végbemenő reakció mechanizmusa eddig még nem tisztázódott, de valószínűsíthető, hogy a 3’,4’-epoxi-származékok a IV általános képletű epitio-származékokon keresztül ala- 35 kulnak át a III általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékokká. Az 1. műveletbén nyert tennék kinyerését, tehát gyakorlatilag a 2. műveletet végezhetjük például előnyösen kromatográfiás úton, például szili- 40 kagél lemezeken végzett vékonyrétegkromatográfiával, széntetraklorid és aceton, például 1 :1 térfogat-arányú elegyében futtatva. A találmány szerinti a) eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a szokásos mó- 45 don végezzük a harmadik műveletet, a COOR általános képletű aminovédőcsoportok és a Z hidroxilvédőcsoport eltávolítását. így például eltávolíthatjuk először híg sósavval vagy vizes ecetsavval enyhe körülmények között végzett hidrolízissel a Z 50 hidroxilvédőcsoportot, majd bárium-hidroxiddal hidrolizálva vagy palládium mint katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízis útján lehasíthatjuk az aminovédőcsoportokat. A találmány szerinti a) eljárás egy további elő- 55 nyös kivitelezési változata szerint ismert módon végezhetjük a negyedik műveletet, a hidrogénezési reakciót. így előnyösen valamely platina-csoportbeli fémet, mint például platinát vagy palládiumot tartalmazó ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében, 60 hidrogénnel végezhetjük a reakciót. Ugyancsak használhatunk Raney-nikkelt is erre a célra. A találmány szerinti, a fentiekben bemutatott a) eljárás előnyei a fent említett, az irodalomból ismert korábbi eljárással szemben a következők: 65- ki lehet alakítani a 3’- és a 4’-helyzetben levő szénatomok között a telítetlen kötést anélkül, hogy alkálifém-bromidot vagy -jodidot és cinkport igénylő reakcióhoz kellen folyamodnunk, — az utolsó reakciólépésben a végtermékké, a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-vé alakítani kívánt utolsó köztitermékként a 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t, vagyis a védőcsoportokat már egyáltalán nem viselő, V képletű vegyülethez juthatunk,- sokkal kisebb mennyiségű szennyezés keletkezik az utolsó reakciólépésben, a katalitikus hidrogénezés során, és aránylag egyszerűen végrehajthatjuk a reakciót, és ezért csak kisebb mértékben kell a végterméket megtisztítani, mint az irodalomból ismert korábbi eljárásban, ahol az amino- és hidroxilcsoportokon levő védőcsoportokat a hidrogénezés után távolítják el. Megjegyezzük azonban, hogy szükség esetén, az irodalomból ismert eljáráshoz hasonlóan, végezhetjük a találmány szerinti a) eljárás 3. és 4. műveletét fordított sotendben is. Szükség esetén a szabad bázis formájú terméket, a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sójává alakíthatjuk. Például oly módon nyerhetjük a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B szulfátját, hogy a szabad bázis vizes oldatának pH-ját híg kénsav hozzáadásával 6,8-es értékre állítjuk, szenezzük az oldatot, a szenet kiszűrjük, majd fagyasztva szárítjuk a szűrletet. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti a) eljárás 1. műveletében melléktermékként keletkező IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékokból ugyancsak előállíthatunk 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy kétféleképpen is a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítására felhasználható ismert köztitermékké alakíthatjuk a IV általános képletű 3’,4’epitio-származékokat, az egyik módszer szerint a 3’,4’-epitio-származékok savas kezelésével e vegyületeket az V általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékokká alakítjuk át, a másik módszer pedig abból áll, hogy a 3’,4’-epitio-származékokból hidrazinnal vagy Raney-nikkellel a III általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékokat állítjuk ílő. A találmány tárgya továbbá a b) eljárás a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B és savaddíciós sói oly módon való előállítására, hogy 1. a II általános képletű - ahol az R és Z a fenti, és a 3’,4’epoxi-csoport a- vágj' ^-helyzetű lehet - vegyületeket valamely xantáttal kezelve a IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékokhoz — ahol az R és Z jelentése a fent megadott, és a 3’,4’-epitio-csoport a- vagy ^-helyzetű lehet - és a III általános képletű - ahol az R és Z jelentése a fent megadott - 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékokhoz jutunk, 2. a reakcióelegyből kinyerjük a 3’,4’-epitio-kana* micin B-származékokat, 3. az ily módon nyert 3’,4’-epitio-származékok savas kezelésével az V képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicín B-t nyerjük, majd 4. az ily módon nyert vegyület hagyományos módon való hidrogénezése útján előállítjuk a 3\4’-2
