176355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin b-származékok előállítására
5 176355 6-didezoxi-kanamicin B-t, és szükség esetén valamely savaddíciós sójává alakítjuk át a terméket. A találmány szerinti b) eljárás 1., 2. és 4. művelete megfelel a találmány szerinti a) eljárás 1., 2. és 4. műveletének, amint ez a fentiekből kitűnik. A találmány szerinti b) eljárás 3. műveletét, a IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékok savas kezelését előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, mint oldószerben, valamely halogénhidrogénsawal, például tömény sósavval vagy brómhidrogénsawal végezhetjük. Általában azonban valamely nem oxidáló sajátságú ásványi savat, például kénsavat használhatunk ehhez a kezeléshez. Előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A találmány tárgya továbbá a c) eljárás a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B és ennek savaddíciós sóinak oly módon való előállítására, hogy 1. a 3’,4’-epoxi-kanamicin B védett amino- és hidroxilcsoportokat tartalmazó II általános képletű - ahol az R és Z a fenti - származékait valamely xantáttal kezelve a IV általános képletű - ahol az R és Z jelentése a fent megadott, és a 3’,4’-epitio-csoport a- vagy /3-helyzetű lehet — 3’,4’-epitio-kanamicin B-származékokhoz és a III általános képletű — ahol R és Z jelentése a fent megadott — 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékokhoz jutunk, majd 2. a IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékoknak a III általános képletű 3 ’,4’-didezoxi-3 ’-én-kanamicin B-származékokká való átalakítása céljából hidrazinnal vagy Raney-nikkellel kezeljük az 1. művelet elvégzése után nyert reakcióelegyet, ezután 3. valamely hagyományos módszerrel eltávolitjuk a —COOR általános képletű aminovédőcsoportokat és a Z hidroxil-védőcsoportokat a fenti módon nyert 3’,4’-didezoxt-kanamicin B-származékokról, és így az V képlet 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t nyeijük, és végül 4. valamely hagyományos módszerrel hidrogénezzük a fenti módon nyert vegyületet, és így jutunk a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-hez, és szükség esetén képezzük ennek valamely savaddíciós sóját. A találmány szerinti c) eljárás 1., 3. és 4. művelete megfelel a találmány szerinti a) eljárás 1., 3. és 4. műveletének, amint ez a fentiekből kitűnik. A találmány szerinti c. eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a hidrazinos kezelést előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanolban mint oldószerben, hidrazinnal, különösen annak hidrájával, szobahőmérsékleten, általában 15 °C és 25 C közötti hőmérsékleten végezzük. A felhasznált hidrazin menynyisége a IV általános képletű vegyületekre számítva molárisán előnyösen 10-30-szoros lehet. Ha a 2. művelet elvégzésére Raney-nikkelt használunk, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban feloldjak a IV általános képletű vegyületeket, hozzáadjuk a megfelelő mennyiségű, például a IV általános képletű vegyületek súlyára számított háromszoros súlyú Raney-nikkelt az oldathoz, maid 1 -3 órán át szobahőmérsékleten, általában 15 X és 25 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A találmány szerinti c) eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint szükség esetén elvégezhetjük a 2. műveletet oly módon is, hogy a III általános képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-származékok mellől kinyert IV általános képletű 3’,4’-epitio-származékokból indulunk ki, de általában, különösen nagy mennyiségek alkalmazásánál, előnyösebb, ha közvetlenül az 1) művelet elvégzése után nyert, a III és IV általános képletű vegyületeket egymás mellett tartalmazó reakcióelegyből indulunk ki. Azt találtuk továbbá, hogy előállíthatjuk az V képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t a II általános képletű 3’,4’-epoxi-származékokból, egy másik reakcióúton is, magas össztermeléssel. E reakcióút a következő : 1. a II általános képletű — ahol az R és Z jelentése a fent megadott — 3’,4’-epoxi-származékokat valamely acilezőszerrel, például benzoil-kloriddal kezelve, azaz a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoportot hagyományos módon acilezve nyeijük a VI általános képletű — ahol az R és Z jelentése a fent megadott, és az Y acilcsoport - vegyületeket, ezután 2. a fenti módon nyert VI általános képletű vegyületeket valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-jodiddal, például nátrium-jodiddal, előnyösen nátrium-acetát és ecetsav jelenlétében kezelve a VII általános képletű — ahol az R, Z és Y jelentése a fent megadott - vegyületeket nyeijük majd 3. a fenti módon nyert VII általános képletű vegyületek 3’-helyzetben levő hidroxilcsoportját valamely szulfonilezőszerrel például mezil-kloriddal, tozil-kloriddal vagy benzil-szulfonil-kloriddal önmagában ismert módon, előnyösen piridinben mint oldószerben, 10 °C alatti hőmérsékleten szulfonilezve a VIII általános képletű — ahol az R, Z és Y jelentése a fent megadott, és a W mezil-, tozilvagy benzil-szulfonil-csoport — vegyületekhez jutunk, utána 4. a fenti 3. műveletben nyert reakcióelegyet előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten melegítve a VIII általános képletű vegyületeket átalakítjuk a IX általános képletű - ahol az R, Z és Y jelentése a fent megadott — vegyületekké, és végül 5. a fenti módon nyert IX általános képletű vegyiiletekből valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholáttal, például nátrium-alkoholáttal önmagában ismert módon való kezelés útján nyeijük a III általános képletű 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-származékokat. A X általános képletű - ahol az R és Z jelentéise a fent megadott - valamely aminocsoportján, továbbá a 4”- és 6’’-helyzetben levő hidroxilcsoportján védett 3 ’,4’-0-epoxi-kanamicin B-származék, amely a találmány szerinti a) és c) eljárás kiindulási anyaga, ugyancsak új vegyület, az előállítására szolgáló eljárás szintén beletartozik a találmány oltalmi körébe. A X általános képletű 3 ’,4’-epoxi-kanamicÉn B-származékok előállítására a találmány értelmében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
