176334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szekunder alkoholok dezoxidálására
7 176334 8 és ezt az észtert kell reagáltatni tri-n-butil-ón-hidriddel. A JI-20A antibiotikumot gentamicin Cla-vá, azaz 3’,4’-didezoxi-JI-20A antibiotikummá úgy alakítjuk, hogy először az itt leírt módon eltávolítjuk a vicinális, szekunder hidroxil cső portok egyikét, majd a megmaradt hidruxilcsoport O-tiobenzoát-észterét állítjuk elő, végül ezt az észtert tri-n-butil-ón-hidriddel reagáltatjuk. Előállíthatjuk a per-N-védett-2”-O-védett-JI-20B antibiotikum 3’,4’-0,0-tiokarbonil-származékát is, ezt azo-bisz-izobutironitril jelenlétében tri-n-butil-ón-hidriddel toluolban, visszafolyatás közben forralva, majd lúgosán hidrolizálva, a 3’-dezoxi-JI-20B antibiotikum és a 4’-dezoxi-JI-20B antibiotikum elegy ét kapjuk, ezt az elegyet ismert módszerekkel szétválasztjuk. Hasonlóképpen a megfelelő 3’,4’-0,0-tiokarbonil-közbenső vegyületből 3’-dezoxi-JI-20A antibiotikumot és 4’-dezoxi-JI-20A antibiotikumot állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárásban használt szerves ón-hidrid-vegyület mennyiségének a szekunder alkohol-észter mennyiségére számítva általában legalább ekvimolekulárisnak kell lenni, rendszerint a szekunder alkohol-észter egy móljára vonatkoztatva 1,5-3 mól mennyiségű reagenst, például tri-n-butil-ón-hidridet használunk. Az (I) általános képletű tioészter közbenső vegyületeket ismert módszerekkel általában olyan megfelelő szekunder alkoholokból állítjuk elő, amelyekben minden aminocsoport védett, minden primer hidroxilcsoport védett, és adott esetben védett, egyéb szekunder hidroxilcsoportot is tartalmazhat. Például az N-(szek-alkoxi-karbonil)-imidazol-észter közbenső vegyületeket, vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X imidazolilcsoportot jelent, ismert eljárásokkal úgy állítjuk elő, hogy egy szekunder alkoholcsoportot tartalmazó szerves vegyületet - például kolesztanolt — közömbös, szerves oldószerben, például 1,2-diklór-etánban vagy toluolban N,N’-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatunk, imidazolészter, például N-(3ö-koleasztanil-oxi-tiokarbonil)-imidazol keletkezik. Az O-szek-alkil-S-metil-xantát-észter közbenső vegyületet - vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy -SCH3 képletű csoportot jelent - úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szekunder alkoholt, például koleszterolt tetrahidrofuránban, az alkoxidképződés katalizálására nyomokban imidazolt tartalmazó, fölös mennyiségű nátrium-hidriddel, majd fölös mennyiségű szén-diszulfíddal reagáltatjuk, az így keletkezett xantátot fölös mennyiségű jód-metánnal vagy dimetil-szulfáttal alkilezzük, a megfelelő S-metil-xantát-észter, például O-koleszteril-S-metil-xantát képződik. Azokat az (I) általános képletű tioésztereket, amelyek képletébén X hidrogénatomot, alkil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent, célszerűen egy ún. „amidoklorid”-on át, az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő — ebben a reakcióvázlatban R jelentése azonos az (I) általános képlet R szubsztituensének jelentésével Az [A] vázlat szerinti eljárásban (IV) általános képletű „Vilsmeier-sót” állítunk elő úgy, hogy foszgént alkalmas N,N-dialkil-savamiddal reagáltatunk, szekunder alkohollal kondenzáljuk, majd a keletkezett (V) általános képletű imidinium-kloridsót bázissal és hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk. Ebben az eljárásban rendszerint fölöslegben használjuk a Vilsmeier-sót. így tehát, amikor az (I) általános képletű O-tiobenzoát-észter közbenső terméket — azaz olyan vegyületet, amelynek képletében X fenilcsoportot jelent — állítunk elő, N,N-dimetil-benzamidot foszgénnel diklór-metánban szobahőmérsékleten reagáltatunk, (IV) általános képletű N,N-dimetil-a-klór-benzimidinium-klorid keletkezik- azaz a képletben X fenilcsoportot jelent -, ezt a vegyületet szekunder hidroxilcsoportot tartalmazó szerves vegyülettel - például l,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil-gentamicin C2-vel — reagáltatva, majd az így kapott imidinium-klorid-sót - például az (V) általános képletű l,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil-2”-0-(N ,N-dimetil-benzi midini um-kloridj-gentamicin-Cj-t, ha az (V) általános képletben X fenilcsoportot és R N-védett gentamicin-C2 csoportot jelent, piridinben hidrogén-szulfiddal reagáltatva olyan (I) általános képletű O-szek-alkil-tioésztert kapunk, amelynek képletében X fenilesoport például 1,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil-2”-0- -tiobenzoil-gentamicin-C2 -t. A gentamicin C2-ben tercier hidroxilcsoport van C-4”-helyzetben, és szekunder hidroxilcsoport van C-5-helyzetben, valamint a 2’’-helyzetben, mégis az 0-védetlen-per-N-védett-gentamicin-C2 reagáltatásával kitűnő kitermeléssel (az elméleti kitermelés 82%-a) keletkezik a kívánt 2”-0-tiobenzoil-észter. A szekunder hidroxilcsoportok közül a 2”-hidroxilcsoport van legkevésbé gátolva, és ezért könnyebben hozzáférhető az észterezéshez. Ha a 2"-helyzetben már bekövetkezett az észterezés, akkor a pozitív töltésű imidinium-klorid közbenső termék ténylegesen visszaszorítja a (IV) általános képletű pozitív töltésű N,N-dimetil-a-klór-benzimidinium-kloridnak ugyanazon a molekulán való további támadását, és ezáltal csökkenti annak lehetőségét, hogy ugyanazon a molekulán további szekunder hidroxilcsoport lépjen reakcióba. Ha egy szerves vegyületben egynél több szekunder hidroxilcsoport van jelen, és a szterikusan erősebben gátolt szekunder hidroxilcsoportot akarjuk eltávolítani, akkor az észterezés előtt az előzőekben körvonalazott eljárással a kevésbé gátolt szekunder hidroxilcsoportot védeni kell. így tehát, ha a JI-20A vagy JI-20B antibiotikumokban — ezekben C-2’’-helyzetben is van szekunder hidroxilcsoport - a 3’- vagy 4’-helyzetű szekunder hidroxilcsoportot akarjuk eltávolítani, akkor a vegyületben levő összes aminocsoport védése után a 2’’-hidroxilcsoportot is - például észterezéssel — védeni kell, mielőtt a Vilsmeier-sóval, majd hidrogén-szulfiddal reagáltatnánk. A (III) általános képletű tioészter közbenső terméket ismert eljárásokkal általában a megfelelő szekunder alkoholokból állítjuk elő. A ciklusos diol-tiokarbonát-észtereket Barton D. H. R. és Stick R. V. módszere [J. Chem. Soc., Perk. I. 1773-1776 (1975)] szerint állíthatjuk elő. Például a diol-tiokarbonátészter közbenső vegyületet, — azaz azokat a (III) általános képletű ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
