176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
15 176333 16 8 a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13 helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy olyan 1 általános képletű vegyület redukciójával állíthatók elő- ahol a szaggatott vonalak, B, D, R” és W jelentése az előbbivel azonos, és Q jelentése oxigénatom, Z jelentése oxigénatom vagy csoport, 5 10 15 RésR’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport a 9-helyzetben, azzal a fenntartással, hogy ha Z 20 jelentése oxigénatom, akkor a 20-helyzetben is. Alkalmas redukálószerekként említhetők a nátrium-borohidrid, nátrium-ciano-borohidrid, tetrabutil-ammónium-borohidrid és lítium-tri-terc-butil-oxi- 25 -alumínium-borohidrid, gyakran nátrium-borohidrid az előnyös. A reakciót oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek az olyan szerves oldószerek mint a tetrahidro-furán, dioxán, alkoholok (általában az 1—4 30 szénatomosak), glikol-éterek, például etilén-glikol-dietil-éter. A rozamicín vagy a 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin 20-helyzetű di-rövidszénláncú-alkil-acetálja, előnyösen dimetil-acetálja például 9-helyzet- 35 ben a megfelelő 9,9-dihidro-analóggá redukálható alkoholos közegben, előnyösen nátrium-borohidriddel. A reakció körülményei között a kiindulási anyagban levő észtercsoportok hidrolizálnak. 40 Az I. táblázat 22. vegyülete állítható elő ezzel az eljárással, ami az illető vegyület 9a és 9ß formáinak keverékét jelenti. h) Az olyan I általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy csoport, 50 Z jelentése oxigénatom, R jelentése hidrogénatom, R’jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes 55 kötést vagy kettős kötést jelent, vagy ha Q jelentése más mint oxigénatom, vagy ha a makrolid-gyűrű a 1(3- és 11-helyzet között telítve van vagy a 2- és 3-helyzet között telítetlen, akkor B oxirán-gyűrű is lehet, 60 Wjelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ az előbb megadott jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, 65 egy olyan I általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatók elő- ahol a szaggatott vonalak, B, Q, R’, W és D jelentése az előbb megadottakkal azonos, R jelentése R’-vel azonos, Zjelentése /OR” csoport, ahol R” jelentése metilcsoport. \q£» A hidrolízist vizes közegben végezzük olyan savkatalizátor jelenlétében, mint például a híg ásványi savak, szerves savak (például 1-5 szénatomos savak, előnyösen trifluor-ecetsav) vagy erősen savas ioncserélő gyantákkal. Az oldószer vízen kívül olyan szerves oldószer is lehet, mint például aceto-nitril. A reakciókörülmények között legalább egy 2’-helyzetű lehetséges észtercsoport hidrolizál. Gyakran a terméknek a reakcióközegből történő elkülönítése alatt más lehetséges észtercsoportok is hidrolizálnak. Az I. táblázat 1.-5., 8., 9., 12.-18., 23.-28. vegyületei ezzel az eljárással állíthatók elő a megfelelő 20-acetálból, szükség esetén ezt követő észterezéssel. i) A X általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, Q jelentése oxigénatom vagy Z jelentése oxigénatom vagy csoport, /OR’ \H yOR’ ŰR” ’ X)R” ' illetve =NOH csoport, R’jelentése hidrogénatom vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R” jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom - egy XI általános képíetű vegyület hidrolizálásával állíthatók elő- ahol a szaggatott vonal, Q, W, Z, R’ és R” jelentése az előbbiekkel azonos, és R jelentése R’ jelentésével azonos. Ezt az eljárást olyan vegyületekhez előnyös alkalmazni, ahol a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak. A reakció végezhető például ozmium-tetroxiddal vagy kálium-ozmiáttal vizes piridinben szobahőmérsékleten. A kiindulási anyag 2’-helyzetű esetleges észtercsoportja hidrolizál a reakció körülményei között. Az I. táblázat 8. vegyülete például ezzel a módszerrel állítható elő a megfelelő IX általános képletű vegyületből. A j)-m) eljárások most következő tárgyalása során azokra az I általános képletű vegyületekre utalunk- ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek. 8
