176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
13 176333 14 epoxi-10,11-dihidro-rozamicin, 20,20-dihidro-rozamicin, illetve 10,11-dihidro-rozamicin) 2’-monoészterét reagáltatjuk egy alkil-, aril- vagy aralkil-szulfonil-halogeniddel, előnyösen metán-szulfonil-kloriddal egy tercier amin, előnyösen piridin jelenlétében. Az így 5 nyert termék a reakcióközegből való elkülönítés nélkül felhasználható az előbbi eljárásnál. e) A IX általános képletű vegyületek — ahol 10 Q jelentése oxigénatom vagy Z jelentése oxigénatom vagy csoport, /OR’ 'h /OR’ /OR” Mí ’W”’ illetve =NOH csoport, Rés R’ jelentése hidrogénatom vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R” jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez, Wjelentése —OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, és D jelentése hidrogénatom - olyan megfelelően szubsztituált I általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő - ahol Q, Z, R, R’, R” és D az előbbi jelentésűek, a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez, W jelentése —OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ az előbbi jelentésű, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom. Az eljárás során olyan nemesfém-katalizátorok használhatók, mint például csontszénre lecsapott palládium, valamint olyan katalizátorok, mint például a Raney-nikkel és a ródium-klorid-trifenil-foszfin komplex. Általában a csontszénre lecsapott palládium az előnyös. A hidrogénezést valamilyen semleges oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban és vízben, vagy szénhidrogén-karbonsavakban végezzük. Meg kell jegyezni, hogy vizes közegben az észter-csoportok legalább részben hidrolizálnak. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, de magasabb - körülbelül 50 °C-ig terjedő - hőmérséklet is alkalmazható. Ezzel az eljárással a gyűrűrendszerben levő valamennyi kettős kötés telítődik. Előnyös ezt az eljárást használni a 12/13-helyzetben és/vagy 10/11-helyzetben kettős kötést tartalmazó vegyületek hidrogénezésére. A kiindulási anyagban előnyösen Q jelentése oxigénatom, W jelentése —OR’ csoport és Z jelentése oxigénatom, csoport. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az I. táblázatban több olyan vegyületet sorolunk fel, amelyeket ezzel az eljárással állítottunk elő (az 1., 3., 4., 8. vegyület). Az olyan 1 általános képletű vegyületek — ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy Z jelentése csoport, csoport, Rés R’jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R” jelentése metilcsoport, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt képez, Wjelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy 20-helyzetben aldehid-csoporttal rendelkező megfelelő vegyület (azaz egy 1 általános képletű vegyület)- ahol a szaggatott vonalak, B, D, Q, R, R’ és W jelentése az előbbiekkel azonos és Z jelentése oxigénatom — proton-donor jellegű katalizátor jelenlétében metilalkohollal végzett reakciójával állíthatók elő. Alkalmas katalizátorok jól ismertek a szakterületen, például szervetlen savak (sósav, kénsav), szerves savak (difluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav) és sók (ón-IV-klorid). Difluor-ecetsav előnyös katalizátor az eljáráshoz. Bár a reakció oldószer hozzáadása nélkül is végezhető, néha előnyös hozzáadni valamilyen vízmentes oldószert, például benzolt, toluolt vagy xilolt, ha ón-IV-kloridot használunk katalizátorként. Előnyösen metanolt, etanolt vagy propánok, főleg metanolt használunk ebben az eljárásban. Az eljárás kivitelezhető magasabb hőmérsékleten is, de előnyösebb szobahőmérsékleten végezni. A kiindulási vegyületben levő észtercsoportok az eljárásnál legalább részben szolvolizálódnak. Az eljárás az I. táblázat 20. és 21. vegyületének rozamicinből, illetve 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinből történő előállításával szemléltethető, azonban még más I általános képletű vegyületek, például az I. táblázat 22. vegyülete is eszerint állítható elő. g) Az olyan I általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, /OR’ Q jelentése csoport, Z jelentése csoport vagy R és R’ jelentése hidrogénatom, R” jelentése metilcsoport, csoport, 7
