176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
27 176333 28 25. példa 9.9- dihidro-l 2,13 -dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-20-dimetil-acetál Feloldunk 6,0 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-20-dimetil-acetált 60 ml metanolban. Hozzáadunk 3,5 g nátrium-borohidridet, és 30 percig kevertetjük. Felhígítjuk 10 térfogatnyi kloroformmal, és a kapott oldatot 10%-os nátrium-karbonát oldattal rázzuk, majd a kloroformos réteget vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és a terméket 100 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. A szilikagéloszlopot 1,0 liter kloroformmal, majd 1 liter 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 63.—105. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, így a címvegyületet kapjuk. Kihozatal: 3,7 g [aß6 =4-2,0° (c = 0,3, etanol). Xma?.H 238 nm (e = 24,431). M+ = 613. 26. példa 9.9- dihidro-12,13-dezepoxi-12,13- -dehidro-rozamicin Az előbbi példában kapott termék 3,3 g-ját feloldjuk 30 ml acetonitril és 30 ml víz elegyében, hozzáadunk 1,0 ml trifluor-ecetsavat, és szobahőmérsékleten 5 órát hagyjuk állni. Felhígítjuk 150 ml kloroformmal, majd kirázzuk 10%-os nátrium-karbonát oldattal. A vizes réteget friss kloroformmal extraháljuk. A kloroformos rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot toluol, kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid oldat 3:1 :0,5 :0,25 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 240 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ugyanezt az oldó szere legyet használva. Egyesítjük a 49.-73. frakciókat, így a címvegyülethez jutunk. Kihozatal: 2,15 g [aß6 =-3,2° (c = 0,3, etanol). [M * 1]+ = 567 238 nm (e = 20,180). Hasonló módon, a 21. példa terméke, azaz a 9.9- dihidro-rozamicin-20-dimetil-acetál is átalakítható a 26. példa eljárása szerint 9,9-dihidro-rozami cinné. 27. példa 12,13-dezepoxi-l 2,13-dehidro-rozamicin-3-propionát 7,4 g 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin-3,2’-dipropionátot (amelyet a 16. példában leírtak szerint állítottunk elő) feloldunk 150 ml 80%-os metanol-víz elegyben. A reakcióelegyet három napig szobahőmérsékleten (25 °C) hagyjuk állni. A reakcióelegyet körülbelül 40 nú-re bepároljuk, és 400 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal kicsapjuk. A szuszpenziót megszűrjük, kevés vízzel mossuk, és a csapadékot 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. A terméket kloroformban feloldjuk, és 600 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroformmal eluálva. Az első 3,0 liter kloroformot egyesítjük, azután 4% metanolt tartalmazó kloroformra váltunk át. A 168.-320. frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a kapott maradék a címvegyület. Kihozatal: 3,0 g [aß6 =-8,4° (c = 0,3, etanol). [M +1]+ = 622. 28. példa 20,20-dihidro-rozamicin A) 0,9 g rozamicint feloldunk 3 ml tetrahidro-furánban, és 660 mg lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet adunk hozzá 3 ml tetrahidro-furánban. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük szobahőmérsékleten (25 °C). További 1,5 g redukálószert adunk hozzá apránként, és a reakciót éjszakán át (16 óra) hagyjuk továbbmenni. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal meghígítjuk, és 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és etil-alkohollal oldjuk. Az alkoholos oldatot víz hozzáadása után bepároljuk, és liofílizáljuk, így a címvegyületet kapjuk. Kihozatal: 0,5 g. B) Az így kapott 20,20-dihidro-rozamicint feloldjuk kloroformban, és 50 g szilikagélen kromatografáljuk 4% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, így tisztított termékhez jutunk. (Az adatok a 14. példánál láthatók.) 29. példa 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicin 50 g rozamicint feloldunk 300 ml 1 n kénsavban argongáz alatt. Hozzáadjuk 51,5 g króm(III)-klorid-hexahidrát 80 ml vízzel és 20 ml kénsavval készített oldatát, amelyet 100 g amalgámozott cinkkel töltött oszlopon csurgattunk át, s ennek során ekvivalens mennyiségű króm(II)-ion képződött (lásd Inorganic Synthesis, 3. kötet, 148.-150. oldal). Az oldat pH-jának 0,8-1,2 körülinek kell lennie. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C) éjszakán át (18 óra) argongáz alatt hagyjuk állni. A reakcióelegyet 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A reakdóelegy pH-hát 8 n nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk. A reakcióelegyet 2,0 liter dietil-éterrel extraháljuk, és az extraktumot szüljük. Az extraktumot vízzel mossuk, és az extraktumot bepároljuk. A párlási maradékot etanol :víz (1 :2) elegyben oldjuk, és liofilizáljuk. Kihozatal: 44,7 g, (89,4%). [aß6 = -29,3° (c = 3, kloroform). 283 nm (e = 20,420). A találmány szerinti vegyületek antibakteriális szerek. A rozamicintől többé-kevésbé különböznek hatásosságukban, hatásspektrumukban és a legmegfelelőbb adagolási módban (szájon át, helyileg vagy parenterálisan történő adagolás). Általában a találmány szerinti vegyületek hatásosabbak Gram-pozitív szervezetekkel szemben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
