176329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrű 5(6)-helyzetében heteroacil-helyettesített benzimidazol-2-il-karbamát-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
9 176329 10 amino-benzimidazol (olvadáspontja 203-270°C, bomlik). Kitermelés: 65%. Kiindulóanyag: tiomorfolin Végtermék : 5(6)-(tiomorfolino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja 242-243°C, bomlik). Kitermelés: 60-70%. Kiindulóanyag: pirrolidin Végtermék: 5(6)-(pirrolidino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja 221—222°C, bomlik). Kitermelés: 60—70%. Kiindulóanyag: tiazolidin Végtermék : 5(6)-(tizaolidin-3 -il-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja 244°C, bomlik). Kitermelés: 60-70%. Kiindulóanyag : 2,6-dimetil-piperidin Végtermék: 5(6)-(2,6-dimetil-piperidino-karbonil)-2- -karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja 206 -214 °C, bomlik). Kitermelés: 60-70%. Kiindulóanyag : 2,6-dimetil-morfolin Végtermék : 5(6)-(2,6-dimetil-morfolino-karbonil)-2- -karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja körülbelül 245°C, bomlik). Kitermelés: 60-70%. Kiindulóanyag : 4-hidroxi-piperidin Végtermék: 5(6)-(4-hidroxi-piperidino-karbonil)-2--karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja körülbelül 270°C, bomlik). Kitermelés: 60-70%. 10. példa 1,52 g (5(6)-(morfolino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazolt 2 ml víz és 0,5 ml koncentrált sósav elegyében feloldunk, majd a kapott oldatot 100 ml acetonnal felhígítjuk. Az elegyet 6 óra hosszat 20°C-on állni hagyjuk, majd a képződött terméket kiszűrjük, így 1,4 g (82%) 5(6)-(morfolino-karbonil)-2- -karbometoxiamino-benzimidazol-hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 180-182°C (bomlik). 11. példa 5 g 3,4-dinitro-benzoesavat 100 ml metanolban 1 g, 5%-os palládiumtartalmú aktívszén katalizátor jelenlétében 2,8-3,5 kg/cm2 nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort a reakció végén kiszűrjük és a szűrletet 40 ml össztérfogatra bepároljuk. A bepárolt oldathoz 5 g 1,3-bisz-metoxikarbonü-S-metil-izotiokarbamidot, 40 ml vizet és 2 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízzel és metanollal jól kimossuk. Így 5,2« g 5(6)-karboxi-2-karbometoxiamino-benzimidazolhoz jutunk (olvadáspontja 310°C felett). 0,6 g 5(6)-karboxi-2-karbometoxi-benzimidazolt 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20-25°C közötti hőmérsékleten 6-10 óra hosszat keverjük, míg homogénné válik. Ezután hűtés közben, 15-20°C hőmérsékleten 2 ml 1,2,3,6-tetrahidro-piridint adagolunk. Az elegyet 3 óra hosszat 20-25°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, magnéziuhi-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 0,3 g 5(6)-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridil)-2-karbometoxiamino-benzimidazolt (olvadáspontja körülbelül 243°C, bomlik) kapunk. 12. példa 4—4 db 16—20 g testsúlyú fiatal Swiss-Webster hímegeret a Nematospiroides dubius (orsógiliszta) és Hymenolepis nana (galandféreg) féregfajok 200-200 lárvájával mesterséges úton, majd Syphacia obvelata és Aspiculuris tetraptera (végbélgiliszta) fajok 15—40 lárvájával természetes úton fertőzünk. A kísérleti állatoknak a gyógyszert a szokásos egér/patkány takarmányba 1-18 napon keresztül adagoljuk, a fertőzést pedig a kísérlet kezdeténél számított 0 napon végezzük. A 18. napon az állatokat felboncoljuk és a vékonybélben, vastagbélben maradt élősdieket megszámoljuk és faj szerint elkülönítjük. Az egyes élősdiek átlagos számát a gyógyszerrel kezelt csoportban összehasonlítjuk a kontroli-csoportba tartozó állatokban talált élősdi-számmal. Az összehasonlítás alapja a kontroli-csoporthoz képest számított %-os csökkenés. A találmány szerinti vegyületekre jellemző adatokat a következő táblázatban részletezzük: Z N-csoport dózis Kísérleti faj ppm (%-os csökkenés) Nematospiroides dubius Hymenolepis nana Syphacia obvelata Aspiculuris tetraptera morfolino- 125 100 78 100 100 62,5 100 0 100 100 31(2) 100 0 100 70 16 87 0 100 37 8 0 0 100 0 piperidino- 125 66 29 100 100 62 0 0 100 100 tiamorfolino-125 69 0 100 100 62 0 0 100 100 pirrolidinil- 125 100 0 100 100 62 64 0 100 100 tiazolidin- 125 59 0 100 100-3-il- 62 0 0 100 100 1,2,3,6-tetra- 62 84 0 100 100 hidro-piridil- 31 0 0 100 100 +A zárójelben megadott szám az ismételt kísérletek számára vonatkozik, amelyből a csökkenés %-a kiszámítható és átlagolható. Ennek alapján adjuk meg az egyes speciális dózisokhoz tartozó kísérleti adatokat a táblázatban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
