176329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrű 5(6)-helyzetében heteroacil-helyettesített benzimidazol-2-il-karbamát-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
7 176329 8- 20 és 100°C között, általában azonban inkább szobahőmérsékleten 1/2-6 óra hosszat. Az ón(II)-klorid-reagensből felesleget alkalmazunk. Ez a felesleg 1 súlyrész kiindulóanyagra számítva 5 súlyrész ón (Il)-klorid. A redukció úgy is elvégezhető, hogy lúgos kémhatású vizes metanolban vagy egyéb alkanolban, így etanolban vagy propanolban, nátrium-ditionitot (nátrium-hidrogén-szulfítot) hidrazinnal „borid” katalizátor (például vas(II)-szulfátból, kobalt-kloridból vagy nikkel-szulfátból és nátrium-bór-hidridből képzett katalizátor) jelenlétében alacsony hőmérsékleten, így 20 °C és a reakcióelegy forrásponthőmérséklete között, 1/2-24 óra hosszat reagáltatunk. Egyéb eljárásváltozat szerint a nitrocsoportot tartalmazó vegyületet vasporral és egy vas(II)-sóval, így vas(ll)-szulfáttal vagy vas(Il)-kloriddal vizes metanolos közegben, forrásponthőmérsékleten semleges kémhatás mellett 1—6 óra hosszat kezeljük. Egyéb alkalmas reakcióközeg az ecetsav vagy a koncentrált sósav és más alkalmas fém lehet például a cink. A 4-acetamido-3-nitro-benzoesavat átalakítjuk a megfelelő benzoil-kloriddá, az A reakcióvázlat megfelelő lépése szerint oly módon, hogy tionil-kloriddal kezeljük, inert hígítószer (például benzol, metilénklorid, kloroform) jelenlétében vagy anélkül, 20-80° C közötti hőmérsékleten. Az acilamino-csoport, például acetamido-csoport, átalakítása aminocsoporttá, amelyet az A reakcióvázlat ugyancsak szemléltet, úgy végezhető, hogy az acilamino-csoportot tartalmazó vegyületet vizes metanolos közegben 20—100°C közötti hőmérsékleten, valamely erős savval, így sósavval vagy erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy nátrium-karbonáttal 1/4—24 óra hosszat kezeljük. A kapott l-amino-2-nitro4-(heterociklusos-karbonil-benzol előállítható akként is, hogy a megfelelő 5-karboxi-származékot savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítjuk át, majd az átalakított (aktivált) vegyületet egy heterociklusos bázissal reagáltatjuk. A következőkben a találmány oltalmi körébe tartozó (1) általános képletű vegyületek előállításának különböző változatait részletesen ismertetjük anélkül, hogy a kiviteli példák köre a találmány oltalmi körét meghatározná. /. Előállítási módszer 175 g S-metil-izotiourónium-szulfátot 1 liter vízben oldunk és az oldatot 0°C-ra hűtjük, majd 162,5 g klórhangyasav-metilésztert, ezután pedig 250 g kálium-hidroxid 750 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá 0-5°C közötti hőmérsékleten. A képződött nyersterméket benzolba átoldjuk, a benzolos fázist megszárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott l,3-bisz(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamidot elkülönítjük. A kitermelés 65%. Hasonló módon eljárva klórhangyasav-metilészter helyett klórhangyasav-etilészter, klórhangyasav-propil-észter vagy klórhangyasav-butílészter felhasználásával 1,3-bisz(etoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid, 1.3- bisz-)propoxi-karbonil)-S-metil-izotiokaibamid és 1.3- bisz(butoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid állítható elő. II. Előállítási módszer 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamidot és 10 ml vizet keverővei, hűtővel, adagolóval és hőmérővel ellátott 200 ml-es négynyakú lombikban keverünk. 10,4 g (0,11 mól) klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk hozzá az adagoló segítségével szobahőmérsékleten, majd az elegyet 20 percig állni hagyjuk, míg a tiokarbamid-kristályok teljesen feloldódnak. Ezután a reakcióelegyet 30 percig 90—100°C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után jeges vízzel lehűtjük és 12,3 g (0,13 mól) klórhangyasav-metilésztert adunk hozzá, miközben hőmérsékletét 5°C-on tartjuk. Ezután az adagoló segítségével 45 g 25%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá és ezzel 7 körüli pH-értéket állítunk be. Ehhez 30 perc szükséges. A hőmérsékletet még 2 óra hosszat 10—15°C körüli hőmérséketen tartjuk. A kapott nyersterméket benzolba átextraháljuk, a benzolos fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítjuk, így l,3-bisz(metoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamidot kapunk, körülbelül 9,5 g mennyiségben. 1-9. példa 17,4 g (0,075 mól) 3,4-dinitro-benzoil-kloridot 250 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0-20°C közötti hőmérsékleten 13 g (0,15 mól) morfolin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatával kezeljük. Az oldatot 2 óra hosszat 20-25°C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert bepároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Metanolos átlaistályosítás után 17,4 g 4-morfolinokarbonil-l,2-dinitro-benzolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 136—137°C. 17,0 g 4-morfolinokarbonil-l,2-dinitro-benzolt 340 ml metanolban 3 óra hosszat 0,15-3,5 kg/cm2 nyomáson 1,7 g 5%-os, aktívszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az 1,2-diamino-4-morfolino-karbonil-benzol képződött oldatát szűrjük és 170 ml össztérfogatra bepároljuk. A diamin -oldathoz 14,0 g 1,3-bisz-metodikarbonil-S-metil-izotiokarbamidot, 170 ml vizet és 4 ml ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk és lehűtjük. Szűrés és metanol-kloroform-elegyből történő átkristályosítás után 14 g (81%) 5(6)-morfolinokarbonil-2-karbometoxiamino-benzimidazolhoz jutunk (olvadáspontja 224°C, bomlik). Az előbbi módszer szerint morfolin helyett a következő kiindulóanyagokat alkalmazva a felsorolt végtermékekhez jutunk : Kiindulóanyag: 4-metil-piperazin Végtermék : 5(6)-(4-metil-piperazinil-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol (olvadáspontja 217- 220°C, bomlik). Kitermelés: 70%. Kiindulóanyag: piperidin Végtermék : 5(6)-(piperidino-karbonil)-2-karbometoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
