176329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrű 5(6)-helyzetében heteroacil-helyettesített benzimidazol-2-il-karbamát-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
176329 6 Az (1) és (2) képletekben R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. 5 (1) R.s^ C=N/ h2n R,S. (2) ^C=N/ ROC-N Il H O (3) NCNHCOOR I (4) NC-N-0 1! RO-CS. (5) C=N— H,N 0 II RO—CSX (6) C=N/ ROC-N Il H ;o A diamino-vegyületeket a megfelelő benzimidazol-2-il-karbamát-származékokká akként alakíthatjuk át, hogy a diamino-csoportot megfelel- protonos oldószerben, vízben, alkoholban, így metanolban vagy etanolban, 20—100°C közötti hőmérsékleten, célszerűen visszafolyató hűtő alatt 1/2—6 óra hosszat forralva az XCOOR általános képletű reagenssel reagáltatjuk. A diamino-vegyületeket célszerűen közvetlenül átalakíthatjuk a megfelelő benzimidazol-2-il-karbamátszármazékokká, ha a fenti a) eljárásváltozat szerint a diamino-vegyületet valamely 1-mono- vagy 1,3-bisz(alkoxikarbonil)-S-alkil-izotiokarbamiddal, például 1,3-bisz(metoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal reagáltatjuk, vagy mono- vagy bisz(alkoxikarbonil)-ciánamiddal, például bisz(metoxikarbonil)-ciánamiddal vizes alkoholos közegben, például vizes metanolban vagy etanolban, szobahőmérséklettől a reakcióközeg forráspont hőmérsékletéig teijedő hőmérsékleten, 1/2 óra — 6 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcióközeget célszerűen megfelelő mennyiségű, például 1—2 mól ecetsav hozzáadásával 4—6 pH-értékre állítjuk be, 1 mól diamino-származékra számítva körülbelül 1-2 mól, általában 1,1 mól XCOOR általános képletű reagenst alkalmazunk. Az előnyösen alkalmazott 1-mono- vagy 1,3-bisz (alkoxikarbonil)-S-alkil-izotiokarbamidot úgy állítjuk elő, hogy tiokarbamidot megemelt hőmérsékleten például 20-100°C közötti hőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű alkil-szulfáttal vagy klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, az így kapott S-alkil-izotiokarbamidot (vagy ennek kénsavas vagy sósavas sóját) ezt következően moláris feleslegben klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk (1 mól S-alkil-izotiokarbamidra számítva több mint 1 mól klórhangyasav-alkilésztert, célszerűen 1,9—2,5 mól észtert alkalmazunk), megfelelő vizes bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid jelenlétében, alacsony, 0-50°C közötti hőmérsékleten és a reakciót 3 óra hosszat folytatjuk. A képződött vegyület vízben gyakorlatilag oldhatatlan, így kiszűrhető és a találmány szerinti eljárásban alkalmazható. Alternatív eljárásváltozat szerint a kívánt vegyületet egy szerves oldószerrel, így klórozott szénhidrogénnel, benzollal, toluollal 5 vagy más szénhidrogénes oldószerrel extraháljuk, majd az oldószer lepárlása útján izoláljuk. Az így kapott vegyületet in situ közvetlenül alkalmazzuk a kívánt reakció kivitelezésére. b) A másik eljárásváltozat értelmében az 5(6)- 10 -karboxi-2-alkoxikarbonil-benzimidazolt úgy alakítjuk át a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületté, hogy a karboxilcsoportot a Z^N-C=0 általános képletű csoporttá alakítjuk. A karboxilcsoportot először savklorid- vagy vegyes anhidrid- 15 csoporttá alakítjuk át, majd a megfelelő heterociklusos vegyülettel reagáltatunk. Általában egy ekvivalens mennyiségű heterociklusos bázist (Z^N-H) és egy további ekvivalens mennyiségű szerves bázist (heterocilusos bázis vagy trietil-amin) savkloriddal 20 vagy anhidriddel inert oldószerben, amely tetrahidrofurán, benzol vagy metilén-klorid, 0-80°C közötti hőmérsékleten 1/4-24 óra hosszat reagáltatunk, így a kívánt vegyülethez jutunk. A savklorid és a vegyes anhidrid könnyen elkészíthető a technika állása sze- 25 rint például oly módon, hogy a megfelelő savat tionil-kloriddal vagy trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. 30 A kiindulási anyagok előállítása A 3,4-dinitro-benzoil-klorid vagy a 4-acetamido-3-nitro-benzoil-klorid reagáltatása a megfelelő heterociklusos vegyülettel (ld. az A reakcióváltozatot) 35 úgy hajtható végre, hogy a benzoil-klorid kiindulóanyagot két ekvivalensnyi heterociklusos bázissal (Z^N-H) vagy egy ekvivalensnyi heterociklusos bázissal és egy ekvivalensnyi trietil-aminnal valamely inert oldószerben, például tetrahidrofuránban. ben- 40 zolban vagy metilán-kloridban, 0-80°C közötti hőmérsékleten 1/4-24 óra hosszatt reagáltatjuk. Hasonló módon, az A reakcióváltozat b) módszere szerint, a VI. általános képletű 5(6)-karboxi-2-karbalkoxiamino-benzimidazolt a kívánt heterociklusos bázis- 45 sál reagáltatjuk és így a kívánt (1) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Az utóbbi műveletben a VI. általános képletű 5(6)-karboxi-2-karbalkoxiamino-benzimidazolt először aktivált közbenső termékévé alakítjuk át, például trifluor-ecetsawal, klórhan- 50 gyasav-alkilészterrel vagy tionil-kloriddal történő kezeléssel, ezt követően pedig a heterociklusos bázissal reagáltatjuk a leírt módon. Az A reakcióváltozat megfelelő lépései szerint a nitro-csoport amino-csoporttá történő redukciója 55 különböző módszerekkel végezhető, így például a nitrocsoportot katalitikus úton aktívszénre felvitt palládium segítségével hidrogénnel redukáljuk. Ezt a reakciót valamely inert oldószerben, így metanolban, 0-3 5°C, általában azonban inkább szobahő- 60 mérsékleten, 1/2-2 óra reakcióidővel hatjuk végre. Inert oldószerként alkalmazható még például az etilacetát, ecetsav vagy etanol. A másik alkalmazható redukciós módszer lényege az, hogy a nitrocsoportot tartalmazó vegyületet 65 koncentrált sósavban ón(lI)-kloriddal reagáltatjuk 3
