176329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrű 5(6)-helyzetében heteroacil-helyettesített benzimidazol-2-il-karbamát-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására
3 176329 4 A heterociklusos gyűrűk egy másik alcsoportját képezik az 'alábbi gyökök: 4-hidroxi-piperidino-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 1,2,3,6-tetrahidropiridil-tiazolidin-3-il-, morfolino- és pirrolinil-csoport. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk, ez a kifejezés tehát primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportokra vonatkozik. Jellegzetes rövidszénláncú alkilcsoportok például a következők: metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, i-butil- és terc-butil-csoport. Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek: 5(6)-pirrolidinilkarbonil-2-karbometoxiaminobenz-imidazol, olvadáspontja 221 —22<2°C (bomlik); 5(6)-piperidinokarbonil-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja 203—207°C (bomlik); 5(6)-(4-hidroxi-piperidino-karbonil)-2-karbometoxi-amino-benzimidazol, olvadáspontja 270°C (bomlik); 5(6)-(2,6-dimetil-piperidino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja 206—214 ° C (bomlik); 5(6)-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridil-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja közelítőleg 243°C (bomlik); 5(6)-(4-metil-piperazinil-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja 217-220°C (bomlik); 5(6)-morfolinokarbonil-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja 224°C (bomlik); 5(6)-(2,6-dimetil-morfolino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja 245°C (bomlik); 5(6)-tiomorfolinokarbonil-2-karbometoxiaminobenzimidazol, olvadáspontja 242—243°C (bomlik); 5(6)-(tiazolidin-3-il-karbonil)-2-karbometÖxiamino -benzimidazol, olvadáspontja 244°C (bomlik); 5(6)-( 1 -oxo-tiazolidin-3-il-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol, olvadáspontja közelítőleg 270°C (bomlik). A felsorolt konkrét vegyületek közül az 5(6)-morfolinokarbonil-2-karbometoxiamino-benzimidazol igen hatásos bélférgek ellen. Ha a vegyületnek van bázisos jellegű csoportja, akkor a „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés a nemtoxikus szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókra terjed ki, amely savak a gyógyászati gyakorlatból jól ismertek. Idetartoznak a szervetlen savakkal, például kénsavval, szulfonsavval, szulfámsawal, salétromsavval, foszforsavval és sósavval, valamint a szerves savakkal, így ecetsavval, citromsavval, tejsavval, palmitinsawal, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsawal és benzoesawal alkotott sók. Az (I) általános képletű benzimidazol-2-il-karbamát-származékok széles spektrumon hatékonyak emlősökben (emberben vagy állatban) élősködő paraziták ellen, beleértve a kifejlődött és a még nem kifejlődött parazitaformákat. A paraziták közé soroljuk a következő fajokat: Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus és Stronglyoides, főként például Nematospiroides dubius, Hymenolepis nana, Syphacia obvelata és/vagy Aspiculuris tetraptera. Különösen jó hatást fejtenek ki a fenti vegyületek a gazdasági szempontból fontos haszonállatok bélrendszerében élősködő férgek ellen, emellett a gazdaállatra alacsony szisztemikus toxicitást fejtenek ki. Az (I) általános képletű benzimidazol-2-il-karbamát-származékok fungicid szerként, különösen szisz - íémikus fungicidként is felhasználhatók, nagy gazdasági jelentőséggel rendelkező növények gombás megbetegedéseinek leküzdésére. A vegyület adagolandó mennyisége függ a ténylegesen alkalmazott vegyülettől és a kezelendő állat testsúlyától. A napi dózisadag 1 kg testsúlyra számítva rendszerint 0,5 mg és 100 mg között ingadozik. A hatóanyagot bekeverjük az állati takarmányba, így tápanyagadalékként alkalmazzuk, vagy valamely nemtoxikus vivőanyaggal átalakítjuk anthelmintikus készítménnyé. A vivőanyag valamely orálisan elfogadható és emészthető tartályban lehet, ilyen a zselatinkapszula vagy a gyógyzserészeti gyakorlatban szokásos vivőanyag vagy segédanyag, például kukoricakeményítő, derítőföld (terra alba), laktóz, szacharóz. kalcium-foszfát, zselatin, sztearinsav, agar-agar és pektin. A megfelelő folyékony vivőanyagok közé tartozik a földimogyoróolaj, a szezámolaj és a víz. A gyógyászati készítmények széles választéka alkalmazható akkor, ha a hatóanyagot a takarmánynyal nem keverjük össze. Szilárd vivőanyag felhasználása esetén a vegyületet tabletta vagy kapszula alakban adagoljuk. Folyékony vivőanyag esetén a hatóanyagot lágy zselatinkapszulába töltjük, folyékony szuszpenzióban vagy injekciós oldat alakjában alkalmazzuk. Mivel az (I) általános képletű benzimidazol-2-il-karbarnátok sói vízoldhatóak, így a vizes oldatok vagy szuszpenziók a legelőnyösebbek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő eljárásváltozatok szerint hajtható végre: a) Az egyik eljárásváltozat szerint egy 4-(heterociklusos karbonil)-l ,2-feniléndiamin-származékot megfelelő reagenssel reagáltatunk, így közvetlenül a kívánt végtermék állítható elő. b) A másik eljárásváltozat értelmében 3,4-diamino-benzoesavat először egy megfelelő reagenssel reagáltatva 5(6)-helyzetben karboxicsoporttal helyettesített benzimidazol-karbamáttá alakítunk, majd ezt a vegyületet valamely heterociklusos vegyülettel továbbreagáltatjuk, így szintén az (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Megjegyzendő az, hogy az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy sóalakban fordulnak elő. A szabad bázis könnyen átalakítható sóvá, ha ekvimoláris mennyiségben megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezeljük. A sót szabad bázissá alakíthatjuk, ha legalább ekvimoláris mennyiségben megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük. A két eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anyagok a következőkben részletesen ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. Az előbbiekben vázolt, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásváltozatokat a mellékelt reakcióvázlatokon szemléltetjük. Az a) eljárásváltozat során az R és Z ^-képletű csoportok jelentése a megadott, míg az \ szubsztituens az alábbi (l)-(6) csoportok valamelyikét jelenti (R jelentése a fentivel azonos a csoportokban): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
