176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
19 176306 20 anyagot egyenlő térfogatú nátriumhidroxid-oldattal keverjük szobahőmérsékleten, 2 órán át. Ezután az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és a keletkező terméket vízből kristályosítjuk. Ily módon N,N-dimetil-3,4-dihidroxi-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142 °C. (D) A fenti termék 3,0 g-jának és 1,43 ml epiklórhidrinnek 15 ml vízzel készített, kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,61 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát, majd a reakcióelegyet másfél órát át melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,84 g terméket kapunk ragadós, olajszerű anyag alakjában, amely a 6- és 7-(N,N-dimetil-szulfamoil)-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán keveréke, ez összhangban van a termék spektroszkópiai tulajdonságaival. (E) A fenti alkohol 2,8 g-jából 0,59 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatával és 10 ml acetonnal szuszpenziót készítünk, ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben, 5 °C hőmérsékleten 3 részletben hozzáadunk 2,15 g káliumpermanganátot oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 10 °C fölé. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az acetont lepároljuk, és az elegyhez további 1,5 g káliumpermanganátot adunk, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Végül újabb 3,0 g káliumpermanganátot adunk az elegyhez, és éjszakán át nitrogénatmoszférában 35—40 °C hőmérsékleten keverjük. A keletkező mangándioxidot ezután összegyűjtjük, vízzel mossuk, az egyesített szűrleteket tömény sósavval megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a lúgos fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (0,46 g) az eredeti mangándioxid újabb extrakciójával kapott hasonló anyaggal (0,21 g) egyesítjük, így 0,67 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-(N,N-dimetil-szulfamoil)-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke, olvadáspontja 156—162 °C. Elemzési eredmények Ci x Hj 3NOéS összegképletre: számított : C 46,0%, H 4,6%, N 4,9% talált: C 45,5%, H 4,6%, N 4,9%. 16. Előállítás cisz- és transz-Etil-3-metil-l ,4-benzodioxán-2-karboxilát Ezeket a vegyületeket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével választottuk el egymástól és publikált adatok szerinti MMR-spektroszkópiával azonosítottuk (lásd például J. Med, Chem., 10., 880., 1967.). Az egyes izomereket a megfelelő savakká hidrolizáltuk, ezeket savkloriddá alakítottuk további jellemzés nélkül. 17. Előállítás 4-Amino-6,7 -dimetoxi-2-(3 -metil-piperazin -1 -il)-kinazolin 8,05 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 10 g 2-metil-piperazint 15 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával butanolban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajszerű anyagot 200 ml kloroformban felvesszük, 4x50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot (13 g) izopropanolból átkristályosítjuk, ily módon 3,0 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(3-metil-piperazin-l-il)-kinazolin-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 185-187 °C. Elemzési eredmények (% 5H2, N502 • 1/2 H20 összegképletre: számított : C 5 7,7%, H 7,1 %, N 2 2,4% talált: C 58,1%, H 6,8%, N 22,8%. 18. Előállítás 6- és 7-Karbetoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 4,6 ml epiklórhidrin és 8 g etil-3,4-dihidroxi-benzoesav kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 1,94 g nátriumhidroxid 16 ml vízzel készített oldatát, ekkor oldat keletkezik. A reakcióelegyet ezután másfél órán át melegítjük 80 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 10,87 g terméket kapunk ragadós, olajszerű anyag alakjában, amely a 6- és 7-karbetoxi-2- hidroximetil-l,4-benzodioxán keveréke, ez összhangban van a termék spektroszkópiai tulajdonságaival. (B) A fenti alkohol 5,0 g-ját a 9. előállításban ismertetett módon 12,3 ml Jones-féle reagenssel oxidáljuk 70 ml acetonban. Ily módon 1,78 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-karbetoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav 2 : 1 arányú keveréke, ezt nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határoztuk meg és a termék spektroszkópiai tulajdonságai is ezt mutatják. 19. Előállítás 6- és 7-Karbamoil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 5,6 g káliumkarbonát és 2,7 g 4-ciano-pirokatechin 50 ml acetonnal készített, kevert szuszpenzióját negyed órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd cseppenként hozzáadunk 4,9 g metil-2,3-dibróm-propionátot. A keletkező elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felhígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,0 g terméket kapunk, amely a metil-6- és -7-ciano-l ,4-benzodioxán-2-karboxilát keveréke. A termék egy mintáját izopropanolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 95—96 °C. Elemzési eredmények Cx !H9N04 összegképletre: számított: C 60,25%, H 4,2% talált: C 60,2 %,H 4,2%. A nyerstermék nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatta, hogy a keverékben a két komponens aránya 5:2. (B) A fenti ciánészter 0,5 g-ját 4 ml etanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz keverés közben 15 °C hőmérsékletén cseppenként hozzáadunk 0,7 ml 6 n nátriumhidroxid-oldatot és 1 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot. Ezután az elegyet 2 órán át melegítjük 40-50 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, a terméket összegyűjtjük és metanol-etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. így a 6- és 7-karbamoil-l,4-benzodioxán-2-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
