176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
17 176306 18 204—210 °C) többször kristályosítjuk ipari denaturált alkohol és metanol elegyéből, a kristályosítást állandó 229—230 °C olvadáspont eléréséig folytatjuk, így 3,0 g terméket kapunk. Az utolsó két átkristályosítás anyalúgjait egyesítjük, betöményítjük, és a szilárd terméket (5,6 g) összegyűjtjük. Ezt a sót szabad karbonsavvá alakítjuk (5,5 g), [a]j) = + 60,1 ° (C = = 1, kloroformban) a szokásos módon, majd tokióiból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 0,23 g (+)-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 98—99 °C, [a]p> = + 62,1 0 (C = 1 kloroformban). Elemzési eredmények C9H804 összegképletre: számított: C 60,0%, H 4,5% talált: C 60,3%, H 4,4%. (B) (-)-l ,4-Benzodioxán-2-karbonsav Az előző kísérletben kapott első anyalúgokat (600 ml) vákuumban bepároljuk, az olajszerű maradékot 250 ml acetonban felvesszük, majd állni hagyjuk, amíg a kristályosodás be nem fejeződik. A szilárd terméket (10,0 g) összegyűjtjük, acetonból kristályosítjuk, majd a sót (6,0 g) a szokásos módon híg kénsavval szabad savvá alakítjuk. A nyersterméket kloroformban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (az oszlop mérete 10x50 mm), kloroformmal eluáljuk, vákuumban bepároljuk, majd toluolból kristályosítjuk. Ily módon 0,90 g (— )-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 98—99 °C, [a]o = — 66,1 0 (C = 1 kloroformban). Elemzési eredmények C9H804 összegképletre: számított: C 60,0%, H 4,5% talált: C 59,9%, H 4,5%. 12. Előállítás N-(l,4-Benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazin Ezt a vegyületet az 1. előállítás szerint készítjük, azonban piperazin helyett homopiperazint használunk. A hidroklorid egy mintáját metanolból átkristályosítjuk, olvadáspont: 189 °C. Elemzési eredmények Cj4H!8N203*HC1 összegképletre : számított: C 56,3%, H 6,4%, N 9,4% talált: C 56,2%, H 6,2%, N 9,3%. 13. Előállítás 6- és 7-Klór-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 10 g metil-l,4-benzodioxán-2-karboxilát 100 ml kloroformmal készített kevert, jéghideg oldatába 0,06 g alumíniumklorid jelenlétében klórgázt vezetünk. A reakciót 20 perc múlva leállítjuk, majd az oldatot nitrogéngázzal kimossuk, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 12,0 g terméket kapunk, amely C13 izotóppal készített MMR-spektruma alapján a metil-6- és -7- -klór-l,4-benzodioxán-2-karboxÜát 1 : 1 arányú keveréke. (B) A fentiekben kapott termék 1,4 g-ját 20 ml etanolban 0,25 g nátriumhidroxid 1 ml vízzel készített oldatával kezeljük szobahőmérsékleten, feketeszínű elszíneződés fejlődik ki. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, vízzel felhígítjuk, kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist eldobjuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,0 g terméket kapunk, amely 6- és 7- -klór-1,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke, olvadáspontja: 145—146 °C, ez megfelel spektroszkópiai tulajdonságainak. 14. Előállítás 2-Metil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav 5 g 2-hidroximetil-2-metil-l ,4-benzodioxán 300 ml acetonnal készített, kevert oldatához 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 33,3 ml Jones-féle reagenst, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen. Ezután hozzáadunk 10 ml izopropanolt, majd 200 ml vizet, az oldatot kloroformmal extraháljuk, és az extraktumokat vákuumban bepároljuk. A keletkező olajszerű anyagot 200 ml kloroformban felvesszük, majd híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk és a vizes fázist kloroformmal tovább mossuk. Ezután a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,7 g 2-metil-l ,4-benzodioxán- 2-karbonsavat kapunk. A termék egy mintáját toluolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 133—134 °C. Elemzési eredmények C10 H10 04 összegképletre : számított: C 61,9%, H 5,2% talált: C 61,8%, H 5,2%. 15. Előállítás 6- és 7-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke (A) 138,5 ml kénsavhoz keverés közben részletekben hozzáadunk 180 g pirokatechint oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a félig szilárd keveréket 60 percen át 45 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 700 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatot szilárd báriumkarbonáttal semlegesítjük, a báriumszulfátot összegyűjtjük, a szűrletet tömény kénsavval 1-es pH-értékre savanyítjuk, majd újra leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 182,40 g nyers 3,4-dihidroxi-benzolszulfonsavat kapunk, ezt tisztítás nélkül felhasználjuk. (B) A fenti termék 182,40 g-ját 300 ml ecetsavanhidriddel a szokásos módon acetilezzük 800 ml piridinben és a kapott nyers diacetoxi-terméket (302,49 g) közvetlenül felhasználjuk. (C) 302,49 g 3,4-diacetoxi-benzolszulfonsav-piridiniumsó 1000 ml kloroformmal készített, kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 378 g foszforpentakloridot, az adagolást úgy végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 15 °C fölé. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot jeges vízbe öntjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így félig szilárd maradékot kapunk, ezt széntetrakloridból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket (26,74 g) 265 ml 15%-os vizes dimetilamin-oldattal kezeljük 20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A sötétszínű maradékot 250 ml acetonnal felhígítjuk, majd dekantáljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó olajszerű o 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
