176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
15 176306 16 Elemzési eredmények Cj 204 összegképletre: számított: C 63.57% H 5,871 talált: C 63,9%, H 6,07% 6. Előállítás 6,7-Diklór-1,4-benzodioxán-2-karbonsav 5.0 g etil-6,7-diklór-l ,4-benzodíoxán-2-karboxilátot 50 ml etanolban 10,9 ml, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálunk. Ily módon 3,4 g 6,7-diklór-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158°C. A termék MMR-spektruma és vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke azonos a hiteles mintáéval, 7. Előállítás 8-Metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav 2,41 g 8-metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavamidot egy órán át keverünk 120 °C hőmérsékleten 35 ml 5071-os sósavban. A keletkező oldatot lehűtjük, 200 ml vízzel felhígítjuk, 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot (1,8 g) vízből átkristályosítjuk (olvadáspont: 75—78 °C), majd etilacetát és hexán elegyéből újra átkristályosítjuk, ily módon 8-metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 131—132 °C. Elemzési eredmények C, 0H. 0Os összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 56,9%, H 4,8%. 8. Előállítás 5 -Metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsav Ezt a vegyületet a 7. előállítási példa szerinti módon eljárva állítjuk elő kiindulási anyagként 5-metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsavamidot használva. A termék vízből kristályosítva 85—87 °C-on olvad, etilacetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 5 -metoxi-1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 139—141°C. Elemzési eredmények C[ qHj 005 összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 56,9%, H 4,8%. 9. Előállítás 6-Acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsav 4.0 g 6-acetil-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán 70 ml acetonnal készített, kevert oldatához 10-15 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 11,6 ml Jones-féle reagenst.A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd izopropanol-víz-kloroform-eleggyel felhígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban újra feloldjuk, 2x30 ml telített nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, a lúgos fázist kloroformmal mossuk, lehűtjük és megsavanyítjuk (pH = 1) tömény sósav beadagolásával. A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,56 g 6-acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 159—162 °C. A termék egy mintája etanol-etilacetát-elegyből végzett átkristályosítás után 174—175 ° C-on olvad. Elemzési eredmények C i j Hí 0 Os összegképletre : számított: C 59,5%, H 4,5% talált: C 59,0%, H 4,8%. 10. Előállítás 7-Acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav (A) 15,1 g 3,4-dihidroxi-acetofenon és 28 g vízmentes káliumkarbonát 100 ml acetonnal készített, kevert szuszpenziójához, visszafolyató hűtő alatt végzett forralása közben fél óra alatt cseppenként hozzáadjuk 13 ml metil-2,3-dibróm-propionát 50 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 18 g terméket kapunk, amely a 6- és 7-acetil-l,4-benzodioxán-2-karbonsavmetilészter 2 : 1 arányú keveréke, ezt C13 izotóppal készített MMR-spektrum alapján határoztuk meg. Az így kapott nyerstermék mintája izopropanolból végzett átkristályosítás után 68—80 °C hőmérsékleten olvad. Elemzési eredmények C j 2 Hj 2 Os összegképletre : számított : C 6J ,0%, H 5,1% talált: C 00,7%, H 4,9%. (B) Az (A) lépésben kapott 7 g-ját 25 ml etanolban feloldjuk, ehhez az oldathoz keverés közben, 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk egy olyan vizes nátriumhidroxid-oldatot, amelyet 1,2 g nátriumhidroxidból 5 ml vízzel készítettünk. A reakcióhőmérsékletet fél órán át 25 °C alatt tartjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel trituráljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot (1,46 g) etilacetát-metanolelegyből átkristályosítjuk. így 7-acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 167-168°C. Elemzési eredmények CnHj 0Os összegképletre: számított: C 59,5%, H 4,5% talált: C 59,0%, H 4,5%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt igazolta, hogy az izomer tisztaság körülbelül 96% [Spectra Physics 3,500 CS Machine; oszlop: 1’ x 1/4” O. D. /x-Bondapak C—18; eluens: acetonitril (l)/0,05 mólos káliumhidrogénfoszfát-puffer, pH = = 4,5 (2); átfolyási sebesség:.0,6 ml/perc; nyomás: 54,6 att], A savas vizes fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot metanollal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk, és a terméket (5,5 g) etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 6-acetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat csak egy komponenst mutatott, ez azonos a 9. előállítás termékének hiteles mintájával. 11. Előállítás (A) (+)-l ,4-Benzodioxán-2-karbonsav 21,6 g 1,4-benzodioxán-2-karbonsavat és 34,26 g (+)-dehidroabietilamint 1000 ml forró ipari denaturált alkoholban összekeverünk egymással, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött csapadékot (20 g) összegyűjtjük, a szűrletet 600 ml térfogatra bepároljuk, és 48 órán át állni hagyjuk, eközben további 4 g szilárd termék keletkezik. Az egyesített terméket (24 g, olvadáspont: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
