176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
7 176306 8 1 g 4-amino-2-klór-6,7,8-trimetoxi-kinazolint és 1,168 g N-(l ,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,87 g trietilaminnal 67 ml n-butanolban. Ezután hozzáadunk 0,026 g további N-(l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin mennyiséget, és a reakcióelegyet további 30 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a butanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk vizes nátriumkarbonátoldat és kloroform között. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g szilárd anyagot kapunk, ezt kismennyiségű dimetilformamidban felvesszük, és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután étert adunk hozzá és az opálos oldatot tovább hűtjük. Ily módon 0,58 g 4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxán-2 -il-karbonil)piperazin-1 -il ]-6,7,8-trimetoxi-kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 269—271°C. Elemzési eredmények C24H27Ns06 összegképletre: számított: C 59,9%, H 5,7%, N 14,6% talált: C 59,3%, H 5,6%, N 14,1% 3. példa 4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dietoxi-kinazolin 0,33 g 4-amino-2-klór-6,7-dietoxi-kinazolint és 0,32 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml n-butanolban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot megosztjuk nátriumkarbonát-oldat és kloroform között. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol-elegyet használva (0—5%). A hasonló frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd kloroform és metanol elegyében újra feloldjuk és éteres sósavval kezeljük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,19 g 4-amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dietoxi-kinazolin-hidroklorid-2 1/2 hidrától kapunk, amelynek olvadáspontja 180-184°C (bomlás). Elemzési eredmények C2 5H29NsOs *HC1"21/2 H20 összegképletre: számított: C 53,5%. H 6,3%, N 12,5% talált: C 53.3%, H 5,6%, N 12,2% 4. példa 4-Amíno-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazin-l-iI]-6,7-dimetoxi-kinazolin 1,58 g 4-amino-2-klór-6,7-dhnetoxi-kinazolint és 2,0 g N-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazint 60 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 114 ml n-butanolban. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a butanolt vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradékot éterrel trituráljuk, forró metanolban felvesszük, leszűrjük és lehűtjük. A szilárd terméket öszszegyűjtjük, a keletkező oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot forró izopropanolban felvesszük, lehűtjük, leszűrjük, majd vákuumban újra bepároljuk. A maradékot egyesítjük az eredetileg kapott szilárd termékkel, hideg metanollal kezeljük és etanolból átkristályosítjuk. így 0,57 g 4-amino-2-[4-( 1,4- -benzodioxán-2-il-karbonil)-homopiperazin-1 -il]-6,7- -dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 250—251 °C. Elemzési eredmények C24H27N505‘HC1 összegkép-, letre: számított: C 57,4%, H 5,6%, N 14,0% talált: C 57,2%, H 5,4%, N 13,8% 5. példa 4-Amino-2-[4-(6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-il-karb onil)-piperazin-1 -il ]-6,7 -dimetoxi-kinazolin 2,17 g, savból és tionilkloridból előállított 6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-karbonilklorid 25 ml diklórmetánnal készített oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,48 g 4-amino-2-(piperazin-lil)-6,7-dimetoxi-kinazolin 50 ml metilénkloriddal készített, kevert szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, a szilárd anyagot vizes káliumkarbonát-oldatban szuszpendáljuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 4,15 g szilárd maradékot kapunk, ezt 160 g szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal, majd kloroform és metanol elegyével (2 1/2%) eluáljuk. A hasonló frakciókat (vékonyrétegkromatogramm) egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetát és metanol elegyében felvesszük és éteres sósavval kezeljük. Ezután további éter-mennyiséget adunk hozzá, majd lehűtjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk. így 0,95 g 4-amino-2-[4-(6-metoxi-l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-222 °C. Elemzési eredmények C24H27N506-HC1-H20 öszszegképletre: számított : C 53,8%, H 5,6%, N 13,1% talált: C 53,3%, H 5,5%, N 13,4%. 6—24. példa Az 5. példa szerinti módon eljárva és kiindulási anyagként 4-amino-2-(piperazm-l -il) vagy 2-(3-metil-piperazin-l-il)-6,7-dimetoxi-kinazolint és a megfelelő karbonilkloridot használva állítjuk elő az alábbiakban felsorolt vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
