176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
5 176306 6 A VII általános képletű vegyületeket előnyösen savkloridjaik vagy savbromidjaik alakjában reagáltatjuk. Ha a VII általános képletű vegyületet savklorid alakjában használjuk, eljárhatunk például úgy, hogy a savkloridot valamely alkalmas oldószerben, például metilénkloridban adagoljuk cseppenként a VI általános képletű kinazolin megfelelő oldószerrel, például metilénkloriddal készített, kevert szuszpenziójához. Az elegyet ezután néhány órát át szobahőmérsékleten keverhetjük, majd a keletkező szilárd anyagot leszűrjük, és a szokásos módokon tisztítjuk. Ha X -CHR1 -csoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, lehetőség van cisz-transzizomériára, ahogyan ezt az (a) reakcióút esetében említettük. A VI és VII általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad bázist valamely közömbös szerves oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk és a keletkező csapadékot, amely a só, szűréssel összegyűjtjük. A terméket szükség esetén átkristályosítással tisztíthatjuk. Az (a) és (b) úton kapott termék azonban gyakran savaddiciós só. A találmány kiterjed az I általános képletű vegyületek és sóik gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorainak az előállítására is. A ,.gyógyászatilag elfogadható bioprekurzor" kifejezés némi magyarázatot igényel. A gyógyászati hatású vegyületek előállítása területén általános gyakorlat, hogy valamely gyógyszer nemkívánatos fizikai vagy kémiai tulajdonságát oly módon küszöbölik ki, hogy a gyógyszert olyan kémiai származékká alakítják, amely nem rendelkezik a nemkívánatos tulajdonsággal, azonban embernek vagy állatnak beadva visszaalakul az eredeti gyógyszerré. Így például, ha a gyógyszer embernek vagy állatnak orálisan beadva nem abszorbeálódik jól, eljárhatnak úgy, hogy a gyógyszert jól abszorbeálódó kémiai származékává alakítják, amely azután a szérumban vagy a szövetekben visszaalakul az eredeti gyógyszerré. Vagy ha valamely gyógyszer oldatban instabil, stabil kémiai származékává alakíthatják, amelyet így oldatban adagolhatunk, a gyógyszer azonban a szervezetben szintén az eredeti gyógyszerré alakul vissza. A gyógyászatban járatos vegyész tisztában van azokkal a lehetőségekkel, amelyekkel a gyógyszer nemkívánatos tulajdonságai kémiai módosításokkal kiküszöbölhetők, amely módosítások embernek vagy állatnak történő beadás esetén reverzibilisek. Az I általános képletű vegyületek „gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorain” az olyan vegyületeket értjük, amelyeknek szerkezeti képlete eltér az I általa nos képletű vegyületek szerkezetétől, amelyek azonban embernek vagy állatnak beadva a szervezetben I általános képletű vegyületté alakulnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az mutatja, hogy legfeljebb 5 mg/kg adagokban orálisan beadva csökkentik öntudatukon levő spontán magasvémyomású patkányok és öntudatuknál levő, veseeredetű magasvémyomású kutyák vérnyomását. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket beadhatjuk önmagukban, általában azonban a beadás módjától és az általános gyógyászati gyakorlattól függően kiválasztott hordozóanyaggal összekeverve adagoljuk ezeket. Az adagolás történhet például orálisan, kötőanyagokat. így keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták alakjában vagy kapszulákban önmagukban vagy kötőanyagokkal összekeverve, vagy pedig ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixirek vagy szuszpenziók alakjában. Injektálhatjuk ezeket parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán, vagy szubkután. Parenterális adagolásra a legjobban steril vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk ezeket, amely egyéb oldott anyagokat is tartalmazhat, például elegendő mennyiségű sót vagy glükózt, amely az oldatot izotóniássá teszi. A találmány tehát olyan gyógyászati készítményeket nyújt, amelyek egy I általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket magas vérnyomás kezelésére adagolhatjuk a humán terápiában orálisan vagy parenterálisan. a napi átlagos orális adag átlagos felnőtt esetében (70 kg) 1-20 mg, egyszeri adagban vagy legfeljebb 3 adagban. Az intravénás adag a napi orális adagnak körülbelül 1/5-1/10 része. így egy átlagos felnőtt egyéni orális adagja tabletta vagy kapszula formájában körülbelül 1-50 mg hatóanyag. Szükség esetén a kezelendő beteg súlyától és állapotától és a beadás módjától függően a fenti adagoktól eltérhetünk, ez a szakember számára nyilvánvaló. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin (B) reakcióegyenlet) 140 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 150 g N-(l ,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazint 3,5 órán át keverünk 2 liter n-butanolban visszafolyató hűtő alatti forralással. Ezután a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd terméket összegyűjtjük, 2x250 ml hideg n-butanollal mossuk, és megszárítjuk. A nyersterméket 530 ml forró (80°C) dimetilformamidban és 130 ml vízben feloldjuk, leszűrjük, vákuumban körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 1,8 liter étert. Az így kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és éterrel mossuk, így 215 g 4-amino-2-[4-( 1,4- -benzodioxán-2-il-karbonü)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 289-290 °C. Elemzési eredmények C23H25N505,HC1 összegképletre: számított: C 56,67b, H 5,477, N 14,47/ talált : C 56,977, H 5,477, N 14,477 2. példa 4-Amino-2-[4-( 1,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-1 -il ]-6,7,8-trimetoxi-kinazolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
