176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
3 176306 4 térőek lehetnek, hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, rövidszénláncú alkanoilcsoportot vagy pedig -CONR4Rs vagy -S02NR4Rs általános képletű csoportot jelentenek, ahol R4 és Rs azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárással előállítható 1 általános képletű vrgyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben (R)n 6,7-dimetoxi-, 6,7-dietoxi-vagy 6,7,8--trimetoxicsoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek és az R2 és R3 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, ~CONH2 vagy -S02 N(CH3)2 csoport, A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a legelőnyösebbek az IB általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R2 és R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot vagy rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent. A legelőnyösebb vegyület a 4-amino-2-[4-(l,4- -benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kinazolin. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, ezek egy vagy több enantiomer-pár alakjában fordulnak elő, az ilyen párokat vagy az egyes izomereket fizikai módszerekkel választhatjuk szét, például a megfelelő sók frakcionált kristályosításával. A találmány oltalmi körébe tartozik a szétválasztott párok és azok keverékeinek, a racém keverékeknek vagy az elválasztott, optikailag aktív d- vagy 1-izomer alakoknak az előállítása is. Ha X CHR1-csoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, cisz- és transz-izoméria lehetséges, mindkét izomer (és azok keverékei) előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az I általános képletű vegyületeket sokféleképpen előállíthatjuk, például az alábbi módokon: (a) Az egyik eljárásmód szerint valamely, megfelelően szubsztituált 11 általános képletű kinazolint - ahol Q valamely könnyen lehasadó csoportot, így klóratomot, brómatomot, jódatomot, rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportot jelent - valamely III általános képletű piperazinnal vagy homopiperazinnal hozunk reakcióba, így a HQ. általános képletű vegyület alakjában eltávolítjuk a Q csoportot. O előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A reakciót megvalósíthatjuk oly módon, hogy a reagenseket valamely közömbös szerves oldószerben, például n-butanolban melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, például 80 °C'és 150 °C közötti hőmérsékleten. Amikor a reakció lényegében befejeződött, a terméket elválaszthatjuk és a szokásos eljárásokkal tisztíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, és a keletkező nyersterméket, amely szilárd, összegyűjtjük, például hideg n-butanollal mossuk és megszárítjuk. A nyersterméket például oly módon tisztíthatjuk, hogy forróvizes dimeti1- formamidban feloldjuk, leszűrjük és a leszűrt oldatot betöményítjük, például vákuumban. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldathoz a tiszta termék lecsapása céljából étert adunk, ezután a terméket leszűrjük és éterrel mossuk. A 11 és III általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A III általános képletű vegyületeket például a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárással állíthatjuk elő. A IV és V általános képletű vegyületek vagy ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Ha X -CHR 1-csoportot jelent, ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, lehetőség van az V általános képletű vegyület cisz- és transz-izomerjeinek a képződésére. Használhatjuk ezeknek az izomereknek a keverékét, ha azonban főként cisz-vagy transz-helyzetű végtermékre van szükség, a megfelelő cisz- vagy transz-kiindulási anyagot a megfelelő metil- vagy etilészterből kromatográfiás technikával állíthatjuk általában elő, majd ezután végezzük a savkloriddá való átalakítást. (b) Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely VI általános képletű vegyületet VII általános képletű karbonsavval vagy annak funkciós ekvivalensével, például valamely savkloriddal vagy savbromiddal, „aktivált” észterrel vagy vegyes anhidriddel hozunk reakcióba, ahol a VII általános képletű vegyület vagy annak származéka acilezőszerül szolgál. A savkloridokat vagy savbromidokat hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat tionilkloriddal vagy tionilbromiddal reagáltatjuk. Az előnyös „aktivált észter” a VIII általános képletű szukcinimidészter, ezt szintén a hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat valamely dehidratálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében N-hidroxi-szukcinimiddel hozzuk reakcióba. Egy másik előnyös „aktivált észter” a ftálimidoészter. Megfelelő vegyes anhidridek a IX általános képletű vegyületek, amelyekben Y rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot vagy izobutoxicsoportot jelent. Ezeket a vegyületeket szintén a hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat megfelelő, rövidszénláncú alkanoilkloriddal vagy rövidszénláncú alkilklórformiáttal, például trimetilacetilkloriddal vagy izobutilklórformiáttal reagáltatjuk valamely bázis, így trietilamin jelenlétében. Ha a VII általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, a reakciót általában dehidratálószer, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében valósítjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
