176305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil tetraciklin-készítmények előállítására
5 176305 6 zium-oxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot, magnézium-szulfátot, magnézium-aszkorbátot, magnéziumlaktátot vagy magnézium-glükonátot. A magnézium-vegyületnek az oxitetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben 0,8 és 1,3 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk. Ha az oxitetraciklinre számított 0,8 mólnál kevesebb vagy 1,3 mólnál több magnézium-vegyületet használunk, akkor az oldatban oldatlan szilárd részek maradnak, és az oldattal szuszpenziót képeznek. A 2-pirrolidon az oxitetraciklin feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 50% között van. Szükség esetén az oldat pH-ját 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8,5 és 9,0 között van. Szerves bázisokkal, mint például 2-amino-etanollal, dimetil-amino-etanollal, dimetilaminnal stb. állíthatjuk be a pH-t a kívánt értékre. Az említett vegyületek közül előnyösen az 1-aminoetanolt használjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az oxitetraciklint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 75 C° hőmérsékleten összekeverjük a magnézium-vegyületet és a 2-pirrolidont a vízzel, majd lassan állandó kevergetés közben adjuk hozzá az oxitetraciklint, és kevertetjük az elegyet teljes oldódásig. Ezután beállítjuk a pH-t a kívánt értékre. Ha a készítmény polivinil-pirrolidont is tartalmaz, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez adjuk, mielőtt még az elegyhez a fent leírt módon hozzáadnánk a magnézium-vegyületet és az oxitetraciklint. Parenterális adagolás céljára jelenleg 50 mg/ml-es töménységű oldat formájában alkalmazzák az oxitetraciklint. Ezért például egy 500 kg testsúlyú bika esetében a hatásos dózis bevitele céljából 200 ml 50 mg/ml töménységű oldatot kellene befecskendezni az állat testébe 5-10 különböző helyen. A találmány szerinti eljárással készült oldatok révén, azáltal, hogy nagy, például 200 mg/ml-es hatóanyag-töménységű oldatokat tudunk beadni, kiküszöbölhetjük ezt a nehézséget. A találmány szerinti, oxitetraciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, az állati szövetek jól tűrik a készítményt, alkalmazásukkal elérhetjük a hatóanyagnak a vérben a gyógyhatáshoz szükséges töménységét, és fizikai és kémiai stabilitás tekintetében is kielégítőek. A találmány szerinti, oxitetraciklint tartalmazó készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók. A találmány értelmében stabil, nagy gyógyhatású doxiciklin-oldatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a doxiciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 1 —25 súly %os vizes oldata, a hatóanyag mennyiségére számított 1,8—2,2 mólnyi mennyiségű és a fenti oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható magnézium-vegyület és kb. 10-70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 3 és 7,5 között van. A doxiciklin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott, nagyhatású antibiotikum, amelynek felezési ideje igen előnyös. Részletes leírását az a-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin néven a 3 200 149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a doxiciklin szabad bázisának, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége általában 1 súly % és 25 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége 5 súly % és 20 súly % között és különösen előnyösen 10 súly % és 20 súly % között van. A doxiciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát. Előnyösen azonban a doxiciklin-hidrokloridot használjuk, mégpedig például a „doxiciklin-hiklát” formájában, amely utóbbi a doxicildin-hidroklorid fél-etanolát-fél-hidrátja-A magnézium-ionok oldatban magnézium-doxiciklin kelátokat képeznek a doxiciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magnéziumoxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot vagy magnézium-szulfátot. A magnézium-vegyületnek a doxiciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 1,8 és 2,2 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk. A 2-pirrolidon a doxiciklin feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 70% között, előnyösen 30% és 50% között van. Szükség esetén az oldat pH-ját 3 és 7,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 5 és 7 között van. Gyógyászatilag elfogadható savakkal, mint például sósavval vagy valamely szerves bázissal, mint például 2-amino-etanollal állíthatjuk be a pH-t a kívánt értékre. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a doxiciklint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeveijük a magnézium-vegyületet a 2-pirrolidon és víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben adjuk hozzá a doxiciklin antibiotikumot az elegyhez, és kevertetjük a teljes beoldódásig és végül beállítjuk a pH-t a kívánt értékre. A találmány szerinti, doxiciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, és fizikai és kémiai stabilitásuk tekintetében is kielégítőek. A találmány szerinti, nagy hatóanyag-tartalmú, doxiciklint tartalmazó készítmények használata révén csökkenthetjük a hatékony dózisszint eléréséhez nagytestű állatok, például bikák esetében szükséges injekciók számát. A találmány szerinti, doxiciklint tartalmazó új készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
