176305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil tetraciklin-készítmények előállítására
7 176305 A találmány értelmében stabil, nagy gyógyhatású tetraciklin-oldatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a tetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sójának 1—15%-os vizes oldata, az ezen antibiotikum mennyiségére számított kb. 0,8-1,3 mólnyi mennyiségű, a fenti vizes oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható magnéziumvegyület és kb. 10-70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van és a teljes oldat pH-ja 7,5 és 9,5 között van. A tetraciklin egy széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletesen a 2 699 054 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a tetraciklin szabad bázisának vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának a tényleges töménysége általában 1 súly % és 15 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége általában 5 súly % és 15 súly % között és különösen előnyösen 5 súly % és 10 súly % között van. A tetraciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát, előnyösen azonban a tetraciklin-hidrokloridot használjuk. A magnézium-ionok oldatban magnézium-tetraciklin kelátokat képeznek a tetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magnéziumoxid, de használhatunk más magnézium-vegyületeket is erre a célra, például magnézium-kloridot, magnézium-acetátot vagy magnézium-szulfátot. A magnézium-vegyületnek a tetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 0,8 és 1,3 között van. Ez a relatív mennyiség szükséges ahhoz, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk. A 2-pirrolidon a tetraciklin teljes feloldásához szükséges társ-oldószerként szerepel, mennyisége a teljes készítmény súlyára számított 10% és 70% között és előnyösen 60% és 70% között van. Szükség esetén az oldat pH-ját 7,5 és 9,5 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8 és 9 között van. Valamely szerves bázissal, például 2-amino-etanollal, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval állítjuk be az oldat pH- ját. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a tetraciklint tartalmazó készítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeverjük a magnézium-vegyületet a 2-pirrolidon és a víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben adjuk hozzá a tetraciklin antibiotikumot az elegyhez, majd kevertetjük teljes beoldódásig, és végül beállítjuk a pH-t a kívánt értékre. Ha a készítményhez polivinil-pirrolidon is szükséges, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez keverjük, mielőtt még az elegyhez a fent leírt módon hozzáadnánk a magnézium-vegyületét és a tetraciklint. A találmány szerinti tetraciklint tartalmazó készítményeket széles hőmérsékleti határok között könnyen befecskendezhetjük, és fizikai és kémiai stabilitás tekintetében is megfelelőek. A találmány szerinti, nagy hatóanyag-tartalmú, tetraciklint tartalmazó készítmények használata révén csökkenthetjük a nagytestű állatok, például bikák esetében a hatékony dózisszint eléréséhez szükséges injekciók számát. A találmány szerinti, tetraciklint tartalmazó új készítmények elsődleges alkalmazási területe a parenterális adagolás, de helyi vagy orális kezelésre is használhatók. Azt találtuk, hogy stabil, nagy gyógyhatású klórtetraciklin-oldatokat állíthatunk elő oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben a klór-tetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 5—20 súly %-os vizes oldata, az ezen antibiotikum mennyiségére számított kb. 2-4 mólnyi mennyiségű, a fenti vizes oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható kalcium-vegyület és kb. 50-70 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 8 és 10 között van. A klór-tetraciklin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletes leírását a 2 482 055 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban a klór-tetraciklin szabad bázisának vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége általában 5 súly% és 20 súly% között van. Előnyösen valamely savaddiciós sót használunk, amelynek előnyös töménysége 10 súly % és 20 súly % között és különösen 10 súly % és 15 súly % között van. A klór-tetraciklin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók: hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát. Előnyösen azonban a klór-tetraciklin-hidrokloridot használjuk. A kalcium-ionok oldatban kalcium-klór-tetraciklin kelátokat képeznek a klór-tetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös kalcium-ionforrás a kalcium-klorid, de használhatunk más kalcium-vegyületeket is erre a célra, például kalcium-oxidot, kalcium-acetátot vagy kalcium-szulfátot. A kalcium-vegyületnek a klór-tetraciklinre számított moláris mennyisége ezekben a készítményekben kb. 2 és 4 között van. Tanácsos ezt a relatív mennyiséget választani, hogy tiszta és stabil oldatokat nyerjünk. A 2-pirrolidon társ-oldószerként szerepel, és menynyisége a teljes készítmény súlyára számított 50% és 70% között és előnyösen 60% és 70% között van. Szükség esetén az oldat pH-ját 8 és 10 közötti értékre állítjuk be. Az előnyös pH-tartomány 8,5 és 9,5 között van. Valamely szerves bázissal, például 2-amino-etanollal vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval, például sósavval állíthatjuk be az oldat pH-ját. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a klór-tetraciklint tartalmazó készítmények előállítására úgy járunk el, hogy először kb. 50 C° hőmérsékleten összekeverjük a kalciumvegyületet a 2-pirrolidon és a víz elegyével, majd lassan, állandó kevertetés közben hozzáadjuk a klórtetraciklin antibiotikumot az elegyhez és teljes feloldódásig kevertetjük, és végül a kívánt értékre állítjuk be a pH-t. Ha a készítményhez polivinil-pirrolidon is szükséges, akkor ezt a 2-pirrolidon és a víz elegyéhez adjuk, még mielőtt a fent leirt módon hozzáadnánk a kalcium-vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
