176305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil tetraciklin-készítmények előállítására
3 176305 4 A 3 674 859 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás olyan vizes doxiciklin-oldatok előállítását adja meg, amelyekben 1-15% doxiciklin, és kb. 5%-tól 40%-ig teijedő mennyiségű, 10,000 és 60,000 közötti átlagos molekulasúlyú polivinil-pirrolidon van, és a készítmény pH-ja 5 és 8 közé esik. A J. Pharm. Sei. közleménye [46, 458 (1957)] leírja, hogy vizes oldatban az oxitetracikiin stabil komplexet képez az N-metil-pirrolidonnal. A kölcsönhatás mértékét az oldat pH-ja és az oldhatósági viszonyok szabják meg. A 2 980 584 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban az oxitetracikiin fémkomplexeinek vizes, parenterális adagolás céljaira készített, 25—80% ecetsav- vagy tejsav-amid-származékot, mint például N,N-dimetil-acetamidot vagy N-(ß-hidroxietil)-laktamidot tartalmazó oldatainak előállításáról olvashatunk. A leírás 10—100 mg/ml-es töménységű oldatokat említ. A 2 990 331 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az oxitetraciklin-hidrokloridot és a tetraciklin-hidrokloridot kb. 50 mg/ml-nyi menynyiségben tartalmazó, parenterális adagolás céljára készített oldatok előállításáról ír, amely oldatok pH- ja 5 és 7 között van, és magnézium-ionokat, valamely alkálifém-hidrogén-szulfitot és valamely karbonsavami dot, mint például tejsav-hidroxi-etil-amidot is tartalmaznak. A 3 062 717 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az ecetsav- vagy tejsav-amid valamely származékát, mint például N,N- dimetil-acetamidot vagy N-(/3-hidroxi-etil)-tejsav-amidot 35% és 80% közötti mennyiségben tartalmazó, 7 és 9,5 közötti pH-értékű, vizes, parenterális adagolás céljára készített tetraciklin-kalcium-komplex-oldatok előállítását. 10 mg/ml és 100 mg/ml közötti töménységű oldatokat említenek. A 3 557 280 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az 1-20% oxitetraciklint, valamely magnézium-vegyületet és 7,5—25% polivinilpirrolidont tartalmazó 8,0 és 9,5 közötti pH-jú vizes oldatok készítését úja le. A 825 656 számú belga szabadalmi leírásban olyan vizes oxitetraciklin-oldatok előállításáról olvashatunk, amelyekben 4-11% oxitetracikiin, 20—50% polietilén-glikol, mint például polietilén-glikol 400, valamely magnézium-vegyület és 0,10-0,35%-nyi menynyiségű valamely puffer, mint például trisz-(hidroximetil)-amino-metán van, és az oldat pH-ja: 8—9. A 2 258 187 számú francia szabadalmi leírás ismerteti olyan vizes oxitetraciklin-oldatok előállítását, amelyek 50 mg/ml oxitetraciklint, 5—7,4% polivinil-pirrolidont és legfeljebb 24,9%-nyi mennyiségben valamely 1-6 szénatomszámú savamidot, mint például dimetil-acetamidot tartalmaznak és pH-juk 8-9,5. A jelen találmány tárgya eljárás olyan stabil, antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek valamely tetraciklin-típusú antibiotikum, tehát oxitetracikiin, doxiciklin, tetraciklin vagy klórtetraciklin, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói kelátkötésben levő komplexének vizes 2-pirrolidonos oldatát és szükség esetén polivinilpirrolidont is tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a stabil, antibiotikus hatású készítmények előállítására úgy járunk el, hogy vizes 2- pirrolidon-oldatban feloldunk egy tetraciklin-típusú antibiotikumot, valamely gyógyászatiig elfogadható alkáliföldfém-vegyületet és szükség esetén polivinilpirrolidont, majd amennyiben ez kívánatos, az oldódás elősegítése céljából beállítjuk az elegy pH-ját. A 2-pirrolidon, a 2-pirrolidinon, 2-oxo-pirrolidin, a-pirrolidon és 2-oxo-pirrolidon neveken is ismert. Orális LD5 o -értéke patkányon 800 mg/kg, intraperitoneális injekcióban adva egéren pedig 3800 mg/kg. Használatával a minimálisra csökkenthetjük az adagolni kívánt dózis térfogatát és a készítmény kis viszkozitása miatt befecskendezni is könnyű azt. Tetszőleges adalékanyagként 5,000 és 100,000 közötti molekulasúlyú (K—12-től 30-ig) polivinilpirrolidon is lehet a készítményben, kb. 1-7 súly %nyi mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményhez előnyösen 10,000 és 17,000 közötti átlagos molekulasúlyú (K-érték = 17) polivinil-pirrolidont használunk. Ez részt mint társ-oldásközvetítő van jelen a készítményben, és megjavíthatja a szövetek gyógyszertűrőképességét. 0,01 súly %-tól 1,0 súly %-ig terjedő mennyiségű antioxidáns, mint például nátrium- vagy magnéziumformaldehid-szulfoxilát vagy monotio-glicerin hozzáadásával még tovább növelhetjük ezeknek a gyógyászati célra készített oldatoknak a stabilitását. Az oxitetraciklint 200 mg/ml-nél nagyobb töménységben tartalmazó, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények előállítására irányuló korábbi törekvések nem jártak sikerrel, habár az ilyen oldatok különösen fontosak az állatgyógyászati célokra készített, parenterális készítmények esetében, ahol nagy dózisokra van szükség. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint stabil, nagy gyógyhatású oxitetraciklin-oldatokat nyerhetünk oly módon, hogy olyan új gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyekben az oxitetraciklinnek vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 1—40 súly %-os vizes oldata, a hatóanyag mennyiségére számított 0,8-1,3 mólnyí mennyiségű és a fenti oldatban oldható, gyógyászatilag elfogadható magnézium-vegyület és kb. 10-50 súly %-nyi mennyiségű 2-pirrolidon van, és a teljes oldat pH-ja 7,5 és 9,5 között van. Az oxitetracikiin egy tetraciklin-típusú, széles körben alkalmazott antibiotikum. Részletes leírását a 2 516 080 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított oldatokban az oxitetracikiin szabad bázisnak vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának a tényleges töménysége 1 súly % és 40 súly % között van. Előnyösen a szabad bázist használjuk, amelynek előnyös töménysége 10 súly % és 30 súly % között van. Az oxitetracikiin alkalmas savaddiciós sói lehetnek például a következő, gyógyászatilag elfogadható sók: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, aszkorbát, citrát, glükonát, laktát, izonikotinát, gentizinát, pantotenát, szalicilát, glükuronát, formiát vagy glutamát. Előnyösen azonban az oxitetraciklin-hidrokloridot használjuk. A magnézium-ionok oldatban magnézium-oxitetraciklin kelátokat képeznek az oxitetraciklinnel. Egy kényelmes és előnyös magnézium-ionforrás a magné5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
