176293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilsav-származékok előállítására
3 176293 4 A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatjuk elő a (III) képletű 2’,4’-difluor-4- -hidroxi-(l,r-bifenil)-3-karbonsavat. E vegyület előállításához kündulási anyagként 2’,4’-difluor-4-acetoxi-l,l’-bifenilt használunk fel. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznát (IV) általános képletű vegyületeket a 3 992 459 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban M2C03 általános képletű vegyületként előnyösen káliumkarbonátot használunk fel. 1 mól (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1 —5 mól karbonátot adhatunk a reakcióelegyhez, a mólarány előnyösen körülbelül 1 :2 lehet. Tekintettel arra, hogy a reakció lezajlását a víz zavarja, a reakciót lényegében vízmentes körülmények között kell végrehajtanunk. Nyomnyi mennyiségű víz jelenléte általában megengedhető. A fent ismertetett reakciót széndioxid jelenlétében hajtjuk végre. A széndioxidot előnyösen úgy juttatjuk az elegybe, hogy a lezárt reaktort atmoszferikusnál nagyobb nyomás elérésig széndioxiddal töltjük fel, a nyomást azonban nem szükséges feltétlenül atmoszferikusnál nagyobb értékre beállítanunK. Amennyiben a reakciót atmoszferikusnál nagyobb nyomáson végezzük, 0,7—35 atmoszféra túlnyomást alkalmazhatunk. A reaktorban uralkodó nyomás előnyösen 3,5—28 atmoszféra lehet. A fentieknek megfelelően a reakciót atmoszferikustól 35 atmoszféráig terjedő nyomáson hajthatjuk végre. A túlnyomás alkalmazásának az az előnye, hogy üyen körülmények között a széndioxid könnyebben hozzáférhet a szüárd halmazállapotú, ületve megömlesztett reagensekhez. A reaktor térfogatát megfelelően nagy értékre kell választanunk ahhoz, hogy a fent ismertetett nyomás-értékek eléréséig bevezetett széndioxid mennyisége jelentős széndioxid-fölöslegnek feleljen meg. A széndioxid jelenlétét adott esetben úgy is biztosíthatjuk, hogy a karbonátot fölöslegben használjuk fel. Ekkor a karbonát részleges bomlása következtében széndioxid jut a reagensek környezetébe. A találmány szerinti eljárást 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 150—200 °C-on, célszerűen 175—195 °C-on hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás előnye az, hogy egyszerűen végrehajtható, és a kívánt terméket nagy (90%-os vagy azt meghaladó) hozammal szolgáltatja. Feltételezésünk szerint az új eljárás során az (A) reakcióvázlaton bemutatott kombinációs reakció és a (B) reakcióvázlaton bemutatott kétlépéses reakció megy végbe, e két reakcióút közül a (B) reakcióvázlaton bemutatott lépéssorozat az elsődleges. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. Példa Nyomásálló reaktorba 12,4 g 2,4-difluor-4’-acetoxi-bifenil és 13,8 g frissen őrölt és 12 órán át 70 °C-on, 50 Hgmm nyomáson szárított káliumkarbonát keverékét töltjük. A reaktort lezárjuk, majd a reaktorba 28 atmoszféra nyomás eléréséig széndioxid-gázt vezetünk. Ezután a reaktort 190 °C-ra fűtjük fel, és a reakcióelegyet 6 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reaktor lehűtése után a reaktorban már csak 26,6 atmoszféra nyomás uralkodik. A reaktort felnyitjuk, a termékként kapott szilárd masszát spatulával összetörjük, majd körülbelül 200 ml 2,5 n vizes sósavoldattal kimossuk a reaktorból. A kapott elegyet 30 percig 70-75 °C-on keverjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük, körülbelül 75 ml vízzel mossuk, végül 16 órán át vákuumban 70 °C-on szárítjuk. 13,33 g (106%) nyers 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,r-bifenil)-3-karbonsavat kapunk. A nyers terméket 90 °C-on 150 ml víz és 8,0 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. Az oldathoz 0,25 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsót és 1 g Merck ACM minőségű csontszenet adunk, és 20 órán át 90-95 °C-on tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, és a szűrőlepényt 4 x 25 ml 75 °C-os vízzel mossuk. A szűrlethez 130 ml 2-propanolt adunk, és a kapott oldatot 80 °C-ra melegítjük. Az oldatba erélyes keverés közben 5 ml tömény kénsavat csepegtetünk. Az elegyet 78 °C-ra hagyjuk hűlni, majd 2 ’ ,4 ’-difluor-4-hidroxi-(l ,r-bifenil)-3-karbonsav-kristállyal beoltjuk. Az elegyet 1 órán át 75 —80 "C-on tartjuk, majd lassan (körülbelül 1,5 óra alatt) 20 °C-ra hűtjük. A kivált színtelen csapadékot leszűrjük, és 100 ml 2:1 arányú víz : 2-propanol eleggyel, majd 75 ml vízzel mossuk. A terméket 16 órán át 70 °C-on és 50 Hgmm nyomáson szárítjuk. Színtelen anyagként 11,25 g (90%) 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,l’-bifenil)-3-karbonsavat kapunk. Az anyalúgokat egyesítjük és éjszakán át hűtjük. További 0,30 g (2,4%) terméket különítünk el, op.: 165-190 °C. A találmány szerinti eljárással előállított szalicilsav-vegyületek számos területen felhasználható, értékes vegyipari termékek. A szalicilsav például fertőtlenítőszerként használható fel, továbbá színezékek előállításában kiindulási anyagként alkalmazható. A 2’,4’-difluor-4-hidroxi-(l,r-bifenil)-3-karbonsav és származékai a gyógyászatban felhasználható, értékes gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok (lásd a 3 714 226 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Összehasonlító példa A. reakciólépés: <4-(2,4-difluor-ferül)-fenol előállítása Egy keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 30 literes reaktor-edénybe beadagolunk 2,62 kg vizes 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 11,34 liter vizet, majd 1,876 kg (7,55 mól) 4-(2,4-difluor-fenil)-fenil-acetátot adunk hozzá, & az elegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyhez ezután 3,27 liter tömény sósav és 9,8 liter víz elegyét adjuk 30 perc alatt. (Ez utóbbi művelet előtt a reakcióelegyet az eredetileg alkalmazott 30 literes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
