176287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2-tienilacetamido)-3-triazoliltiometil-3-cefém-4-karbonsav vegyületek előállítására
5 176287 6 két, súlyszázalékokat és súlyarányokat jelölnek, amennyiben másként nem adjuk meg. A termékek NMR színképeit úgy elemeztük, hogy 3-(trimetilsz.ilil)-propáii-szulfonsav-nátriumsót (DSS) használtunk belső standardként és S (ppm) értékben fejeztük ki, amely a DSS metilproton jelzésén alapszik. 1. példa 418 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefaIosporánsav-nátriumsót feloldunk 5 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 312 mg 2-merkapto-l-metil-l,3,4-triazol-5-karbonsavat. A kapott elegy pH-ját 12 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7,0- —6,95 értékre állítjuk, és utána az elegyet nitrogéngáz légkörben 60-65 °C-on 6 óra hosszat melegítjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet erősen megsavanyítjuk 8,5 ml In sósav adagolásával, miközben 5 ml jeges vízzel hütjük és keverjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és vízzel mossuk, közvetlenül ezután pedig a kristályos anyagot ismételten dietiléterrel mossuk, és így porítjuk. A kapott por pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-6,4 értékre állítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk, a maradékot foszforpentoxid felett éjszakán át szárítjuk, és így a 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboxi-l-metil-l,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapjuk. Kitermelés 550 mg (50%). NMR spektrum (D20-DSS) 6 (ppm): 3,66 (szingulett, 3H, N—CH3), 5,02 (dublett, 1H, 6—H, J = 4,8 Hz) és 5,58 (dublett, 1H, 7—H, J=4,8Hz). UV abszorpciós spektrum: Xma2x0=234~237nvt (EÍV =322). 2. példa A 2. példában leírt módon reagáltatunk 418 mg 7-(2-tienilacetamido)-ce falosporánsav-nátriumsó t 265 mg 2-merkapto-l-fenil-l,3,4-triazol-5-karbonsavval, és ily módon a 7-(2-tienilacetamido)-3-(5-karboxi-1 -fenil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav-dinátriumsót kapjuk. NMR spektrum (D20-DSS) 5 (ppm): 4,76 (dublett, 1H, 6-H, J = 4,6 Hz) 5,54 (dublett, 1H, 7—H, J = 4,6Hz) és 3,80 (szingulett, 2H, -CH2-CONH). UV abszorpciós spektrum *Si?= 235rnM(E^m =300) 3. példa 418 mg 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav és 218 mg 2-merkapto-l,3,4-triazol-5-karbonsav 20 ml vízzel készített oldatának a pH-ját 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk, és az oldatot 60—63 °C-on nitrogéngáz légkörben 10 óra hosszat melegítjük keverés közben, majd állni hagyjuk annak érdekében, hogy lehűljön. A reakcióelegyet 5 ml jeges víz hozzáadása útján tovább hütjük, és keverés közben 1 n sósavval a pH-ját 1,8 5 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd etilacetát-aceton-metanol-elegyben oldjuk. A keletkező oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 2 ml In acetonos 2-etilhexánsavas-káliumsó-oldatot. Ekkor fehér csapadék 10 válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, és etilacetáttal mosunk. Ily módon 440 mg 7-(2-tienilacetamido)-3-(5 -karboxi-1,3,4-triazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Hozam: 85,75%. 15 NMR spektrum (D20-DSS) <5 (ppm): 5,01 (dublett, 1H, 6H, J = 4,8Hz), 5,55 (dublett, 1H, 7-H, J = 4,8Hz) és 3,84 (szingulett, 2H, -CH2-CONH-). UV abszorpciós spektrum: 2û HO Klx = 233 ~ 236 mju (Ej^m = 304). 25 4. példa 2 mg 1 n sósavat jéggel való hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 4 mg olyan vizes oldathoz, amely 539 mg 1. példában leírt módon 30 előállított 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-karboxi-l-metil-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót tartalmaz. A képződött fehér csapdékot szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű vízzel mossuk, és közvetlenül ezután 4 ml acetonban oldjuk. 35 A keletkező oldathoz kis mennyiségű aktívszenet adunk, az elegyet rövid ideig keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet 30 °C alatt és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig etanolban oldjuk. A kapott 40 oldat pH-ját 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6-ra állítjuk, és ezután 30,°C alatti hőmérsékleten betöményítjük, majd etanolt adunk hozzá. Ily módon 7-(2-tienil-acetamido)-3-(l -metil-1,3,4-triazol-5- - i 1) -tiometil-3 -cefem4-karbonsav-nátriumsót kapunk 45 csapadék alakjában. Az elegyet hűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és így 403 mg terméket kapunk, amely 85%-os kitermelésnek felel meg. Az anyalúgból további 20 mg terméket különítünk el, így az összkitermelés 89,5% 50 lesz. NMR spektrum (D20-DSS) 5 (ppm): 3,70 (szingulett, 3H, N-CH3), 3,88 (szingulett, 2H,-CH2-CONH-), 5,02 (dublett, 1H, 6-H, J = 5,0Hz), 5,56 (dublett, 1H, 7-H, J = 5,0Hz) és 55 8,50 (szingulett, 1H, triazol-gyűrű-proton). A termék mikrobaellenes hatása a következő módon alakul: Mikroorganizmusok MIC (yjm1) 60 Escherichia coli 6,25 Proteus vulgaris 50 Salmonella 1,56 Staphylococcus aureus 0,78 Pseudomonas aeruginosa 1,56 65 Kurebusiera pneumonia 0,78 3
