176277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalil-amin-származékok előállítására
15 176277 16 9. példa cisz-2-(3,4-Diklórfenil)-3-N,N-dimetilaminometil-biciklo[2,2,2]oktán-hidroklorid 4 g (0,012 mól) cisz-3-aminometil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]oktán-hidrogénklorid, 30 ml ecetsav, 30 ml etanol és 20 ml (0,1 mól) 40%-os formaldehid vizes oldatát és lg 5%-os palládium/aktív szén elegyét Parr-féle berendezésen hidrogénezzük (0,40 atm). 5 óra múlva a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajat híg sósavval feloldjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet etanolos hidrogénkloridban feloldunk és éter hozzáadására a cím szerinti vegyületet kapjuk. Termelés: 3,2 g (74%), op.: 223—225 °C. 10. példa (+) és (—) cisz-2-(3,4-Diklórfenil)-3-N,N-dimetilaminometil-biciklo[2,2,2]oktán-hidroklorid A 9. példa amin-hidroklorid termékét forró, az oldódáshoz elegendő mennyiségű etanolt tartalmazó vízben feloldjuk. Kálium-karbonát feleslegben alkalmazott oldatát adjuk az elegyhez és keverjük az elegyet. Az így felaszabadult szabad bázist ezután éténél extraháljuk, az éteres extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk és így olajat kapunk, amely néhány napos állás után kikristályosodik. A kristályos szabad bázist ezután 2,5 ml etanolt tartalmazó hideg etilacetátban (2,63 g 25 ml-ben) feloldjuk. 1,95 g D-(+)-kámforszulfonsavat 25 ml forró etilacetátban feloldva hozzáadunk az előbbi oldathoz. Az egyesített oldatot lassan keverjük, amíg a sav/amin-só fehér kristályai nem kezdenek kiválni az oldatból. Ekkor a reakcióelegyet 24 óráig állni hagyjuk és a sót szűréssel nyerjük ki. A sót etilacetátból és etanolból ismételten átkristályosítjuk, amíg nem kapunk állandó olvadáspontú és fajlagos forgatáspontú terméket. [ö]d = +81° (C = 0,5%/etanol) op.: 219 °C. A tiszta kámforszulfonsav/amin-sót forró vízben oldjuk és kálium-karbonát feleslegét adjuk a bázis felszabadítására, amelyet éterrel extrahálunk. Az egyesített étéres extraktumokat szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat etanolban feloldjuk. Ezután sósavat, majd elegendő mennyiségű étert adunk hozzá, hogy a hidroklorid-só az éjszaka folyamán kikristályosodjon. (+)-cisz-2-(3,4- -diklórfenil)-3-N,N-dimetilaminometil-biciklo[2,2,2]oktán-hidroklorid, fehér színű sót kapunk. [a]o2 =+99° (C = 0,4%, etanol) op.: 224-226 °C. A fenti rezolválási módszer egy változatát alkalmazva kapjuk a (-)-cisz-2-(3,4-diklórfenil)-3-N,N-dimetilaminometil-biciklo[2,2,2]oktán-hidrokloridot. Md2 = -99° (C = 0,4%, etanol). 11. példa 3-N-metilaminometil- és 3-N,N-dimetilaminometil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-2-én-hidroídorid a) transz-3 -formil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-5-én 71,9 g (0,36 mól) J. Med. Chem. 14, 797 (1971) szerint előállított transz-3,4-diklórfahéjaldehid, 56 ml (0,45 mól) 70%-os 1,3-ciklohexadién-oldat és 25 ml benzol elegyét lezárt csőben melegítjük 180 °C-on néhány hidrokinon kristály jelenlétében. 4 óra múlva bepároljuk az oldatot és a maradékot vízgőz-desztillációnak vetjük alá és így sárga olaj formájú terméket kapunk. Termelés: 62 g, fp.: 200 °C 0,1 Hgmm-nél. b) transz-3-formil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]oktán 62 g (0,218 mól) transz-3-formil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-5-ént 400 ml etilacetátban hidrogénezünk atmoszféra nyomáson 6,2 g 5%-os palládium/csontszén jelenlétében. 3 óra múlva leszűrjük a katalizátort és a szűrletet bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amelyet petroléterből kristályosítunk (60—80 °C). Termelés: 51,3 g (81%), op.: 73—74 °C. c) 3-formil-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-2-én 45,7 g (0,205 mól) réz(II)-bromidot adunk 29 g (0,102 mól) transz-3-forrrűl-2-(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]oktán 355 ml kloroform és 355 ml etilacetát elegyében készített oldatához. Az oldatot 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, az oldatot szűrjük és a szűrletet bepárolva kapjuk a 3-bróm-2-(3,4-diklórfenil)-3-formil-biciklo[2,2,2]-oktánt barna olaj formájában . Ezt az olajat 350 ml dimetilformamidban feloldjuk és 17,8 g (0,204 mól) lítium-bromidot és 15,2 g (0,204 mól) lítium-karbonátot adunk hozzá, majd 2 óráig forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt. ! Ezután 3 liter vízbe öntjük az elegyet, diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános extraktumot mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 31 g olajat kapunk, amelyet vízgőzdesztillációval tisztítunk. Termelés: 25,3^ (88%), fp.: 190 °C 0,1 Hgmm-nél, op.: 71—71,5 °C [petroléterből történő kristályosítás után (60—80 °C)]. d) N-2-/(3,4-diklórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-2-én-3-il/-metilidén-metilamin 250 ml 33%-os etanolos metilamin oldatot egyszerre hozzáadunk 25 g (0,089 mól) 3-formil-2-(3,4- -dildórfenil)-biciklo[2,2,2]okt-2-én 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on. 1 óra múlva az oldatot bepárolva olajszerű terméket kapunk. Termelés: 26 g (100%). Az infravörös színkép szerint a karbonil-csoport teljesen eltűnt. A csúcs 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
