176277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalil-amin-származékok előállítására
3 176277 4 g) Ar egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal szubsztituált feníl-csoport, h) Ar p-klór-, vagy p-brómfenil-csoport, i) Ar 3,4-diklórfenil- vagy j) R3 és R4 cisz-hidrogénatom és az I általános képletű vegyület a (+) izomer. Legelőnyösebb, ha az I általános képletű vegyilletékben a következő feltételek valósulnak meg: a), b), e) és g), vagy a), b) és f), vagy a), d), g) és j), vagy a), d) és h), vagy a), d), i) és j). A kétségek kiküszöbölése végett leszögezzük, hogy az 1-4 szénatomos alkil-csoport kifejezés, egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozik, így például R1 és/vagy R2 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, s-butil- vagy t-butil-csoport lehet. Hasonlóan a „halogénatom” kifejezés fluorra, klórra, brómra vagy jódatomra vonatkozik. A találmány szerint előnyösen a következő vegyületeket állítjuk elő: cisz-3-N,N-dímetilaminometil-2-(p-klór-fenil)-biciklo[2,2,2 ]-oktán, cisz-3-N-metilaminometil-2-(p-klór-fenil)-biciklo[2,2,2]oktán, cisz-3-N,N-dimetilaminometil-2-(3,4-diklór-fenil)-biciklo[2,2,2 joktán, cisz-3-N-metilaminometil-2-(3,4-diklór-fenil)-biciklo[2,2,2]oktán, cisz-3-N,N-dimetilaminometil-2-(p-bróm-fenil)-biciklo[2,2,2]oktán, cisz-3-N-metilaminometil-2-(p-bróm-fenil)-biciklo[2,2,2]oktán, és (+) enantiomeqei, 3-N-metilaminometil-2-(3,4-diklór-fenil)-biciklo[2,2,2]okt-2-én, 3-N,N-dimetilaminometü-2-(3,4-diklór-fenil)-biciklo[2,2,2]-okt-én. Az I általános képletű vegyületekét a szubsztituált alkil-aminok előállítására szolgáló valamennyi módon előállíthatjuk. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely V általános képletű vegyületet- ahol m 0, 1 vagy 2 és Z -CONR1 R2 vagy —CH=NR1 vagy —C(OR1)=NR* — redukálunk vagy b) valamely VI általános képletű olefint - ahol R7 és R* együtt vegyértékvonalat jelent vagy, ha R3 és R4 együtt vegyértékvonal, n, R1, R2 jel a fenti, akkor egymástól függetlenül hidrogénatomot jelentenek - redukálunk vagy c) valamely VII általános képletű vegyületet- ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - alkilezünk vagy d) valamely NHR1 R2 általános képletű amint- ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - valamely VIII általános képletű vegyülettel, ahol Q nukJeofil lehasadó csoport - kondenzálunk, adott esetben ha R3 és R4 cisz-hidrogénatomok - az I általános képletű vegyületet, amelyet az a-d) eljárásváltozat valamelyikével kaptunk, (+) vagy (-) enantiomer formájába rezolváljuk. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket előnyösen a IX általános képletű közbenső termékből kiindulva állítjuk elő - ahol m jelentése a fenti, azaz n-1 és Z’ jelentése Z vagy -CHO, -CN, -COC1, -CONH2,-CH2NCO vagy -COOR9 - ahol R9 1-4 szénatomos alkil-csoport - amely vegyületet kívánt esetben in situ is reagáltathatjuk a reakció közegen. Ha R jelentése biciklooktán gyűrű, előnyösebb a nitril intermediert használni, mivel a cisz-nitril hőre stabil és nitril-csoport -a Diels—Alder reakcióban jó aktiváló csoport. Abban az esetben, ha R biciklooktén-csoport, előnyösen az aldehid intermedieren keresztül végezzük a reakciót. A IX képletű vegyületeket könnyen átalakíthatjuk redukció útján I általános képletű vegyületekké vagy primér analógjaikká, bár ha R3 és R4 vegyértékvonal, óvatosan kell kezelni az elegyet, nehogy az olefin-csoport is redukálódjon. Ha a IX képletű vegyület amid vagy nitril, a redukciót előnyösen komplex hidrid redukálószerrel, például lítium-alumíniumhidriddel vagy nátrium-bórhidriddel végezzük, mimellett, ha a IX képletű vegyület izocianát, akkor a reakciót koncentrált ásványi savval, például sósavval történő kezeléssel végezzük. A IX képletű aldehideket és észtereket reduktív amináljuk, redukcióval a megfelelő alkoholokat kapjuk, például komplex redukálószerként komplex hidridet használunk, az alkoholokat a megfelelő alkil- vagy aril-szulfonátokká alakítjuk, (alkil- vagy aril-szulfonilkloriddal, például metil-szulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal történő reagáltatással), majd a szulfonátokat HNR1 R2 képletű aminokkal reagáltatjuk. Egy másik eljárásváltozat szerint a IX képletű vegyületeket — ahol Z’ aldehid-csoport — közvetlenül kondenzálhatjuk az aminnal és így a megfelelő Schiff-bázist kapjuk, amelyet komplex-hidriddel, előnyösen nátrium-borohidriddel reagáltathatunk és ily módon olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R2 hidrogénatom. Ha Z’ cianid-, karboxamido- vagy -CH2NCO csoport vagy a fent említett aminálást ammónia jelenlétében végezzük, R-(CH2)nNH2 képletű primér amin keletkezik, amelyet aíkilezve R1 és/vagy R2 helyén 1 —4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I képletű vegyületet kapunk. Az alkilezést a szokásos módon hajthatjuk végre, például reduktív alkilezéssel, alkilhalogeniddel vagy szulfáttal, klórhangyasavalkilészterrel való reakcióval, majd a kapott uretán redukciójával vagy ha metilezni kell, hangyasavval vagy formaldehiddel történő reakció útján. Hasonlóképpen az I általános képletű monoalkilezett termékeket, például az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alkilezhetjük és így R2 helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó dialkilezett termékekhez jutunk. Abban az esetben, ha Z’ cianid-csoport, R1 helyén hidrogénatomot és R2 helyén 1—4 szénato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
