176277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalil-amin-származékok előállítására
5 176277 6 mos alkil-csoportot tartalmazó I képletű vegyületet kapjuk a megfelelő' oxonium sóval történő kezeléssel, majd a megfelelő alkohol addíciójával és nátrium-borohidrides redukcióval [lásd: J. Org. Chem. 34, 627 (1969]. L. 1. reakcióvázlat. A fenti IX általános képletű közbenső termékek az R helyén biciklooktán gyűrűt, m helyén O-t, Z’ helyén cianid-csoportot és Ar helyén p-klórfenil -csoportot tartalmazó vegyületek kivételével újak. Előállításuk a X általános képletű nitrilekből — ahol R, R1, R2 és R9 jelentése a fenti — történik a 2. reakcióvázlat szerint. Ha R3 és R4 cisz-helyzetű hidrogénatom, a X általános képletű cisz-6-fenilbiciklo[2,2,2]okt-2-én-5- -karbonitrilt a megfelelő cisz-fahéjsavnitril és 1,3- -ciklohexadién között lejátszódó Diels—Alder reakcióval állíthatjuk elő. A cisz-fahéjsavnitril előállítását a J. Pharm. Sei., 54, 1110 (1965) irodalmi helyen leirt úton vagy a megfelelő benzálcianoecetsav dekarboxilezésével végezzük. Ha R3 és R4 vegyértékvonalat alkot, akkor a X általános képletű vegyületet a XI általános képletű aldehidből — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — hidroxilaminnal történő reagáltatással állítjuk elő, melyet az így kapott oxim megfelelő dehidratáló szerrel, például foszforpentoxiddal vagy cianurkloriddal történő dehidratálása követ. Egy másik előnyös eljárásváltozat szerint a XI általános képletű aldehidet közvetlenül RCOOH képletű savvá alakítjuk ügy, hogy először szelektív hidrogénezésnek vetjük alá, majd a részben redukált aldehidet Jones-reagenssel (Na2 Cr2 07 /H2 S04 ) kezeljük. A XI általános képletű aldehidet Diels—Alder reakcióval állíthatjuk elő, ha megfelelő fenil-propargilaldehidet és 1,3-ciklohexadiént reagáltatunk egymással. A 2. reakciósémában az A reakció a X képletű vegyület redukálását foglalja magában, például hidrogénnel, megfelelő katalizátor jelenlétében, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, ily módon olyan IX általános képletű nitrilt kapunk, amelyben m jelentése 0. Tehát amikor R3 és R4 vegyértékvonalat jelent, szelektív hidrogénezést kell alkalmazni és a reakciót akkor leállítani, amikor 1 mólriyi mennyiségű hidrogén elfogyott. A B reakciót önmagában ismert hidrolízissel hajtjuk végre és a kapott karbonsavat a megfelelő savkloriddá alakítjuk - D reakció - a szokásos módon, például tionilkloriddal való reagáltatással. Utóbbit Arndt-Eistert szintézissel — F reakció — szubsztituált ecetsavvá alakítjuk és a D és F reakciók megismétlésével a megfelelően szubsztituált propionsav és vajsav keletkezik. A fent említett szubsztituált propionsavat az RCHO képletű aldehidből is előállíthatjuk az I és J reakciókkal, mimellett az I reakció a jól ismert Knoevenagel reakció, ily módon 3-szubsztituált akrilsavat kapunk és a J reakcióval az akrilsavat, például hidrogénnel palládium katalizátor jelenlétében propionsawá redukáljuk. A C reakcióval a fent említett karbonsavat, szubsztituált ecetsavat vagy szubsztituált propionsavat a megfelelő IX képletű nitrilekké - ahol m jelentése 0, 1 vagy 2 - alakítjuk. A C reakciót elvégezhetjük a sav ammóniával való kezelésével és alumínium jelenlétében magasabb hőmérsékleten. A D reakcióban előállított savkloridot az E reakcióban könnyen átalakíthatjuk a IX általános képletű savamiddá, ha HNR1 R2 képletű aminnal reagáltatjuk. A G reakcióban a fent leírt módon kapott szubsztituált acetil- vagy propionilklorid redukciójával kapjuk a kívánt IX általános képletű aldehideket — ahol m jelentése 1 vagy 2. Az ismert Rosenmund reakcióval is elvégezhetjük a redukciót. A H reakció szerint a szubsztituált ecet-, propion- és vajsavat a IX általános képletű izocianátokká is átalakíthatjuk — ahol m 0, 1 vagy 2. Az átalakítást úgy végezzük, hogy vagy a megfelelő savazidot állítjuk elő a megfelelő savklorid nátrium-aziddal való reagáltatásával, vagy a megfelelő savhidrazidot állítjuk elő és utóbbit salétromsavval kezeljük, majd a savazidot benzolos vagy kloroformos oldatban melegítjük. A K reakció szerint a megfelelő savat a szokásos módon, például R9—OH képletű alkohollal észterezzük. A IX általános képletű vegyületet — ahol m jelentése 0 — előállíthatjuk a 3. reakció vázlat szerint is — ahol A-t már leírtuk —, a IX általános képletű vegyületet — ahol R biciklooktán gyűrű — Diels—Alder reakcióval állítjuk elő a megfelelő fahéjsavnitril és 1,3-ciklohexadién reakciójával,- majd az ezt követő hidrolízissel és észterezéssel. A kapott észtert hidrolizálhatjuk - L reakció - és ily módon a megfelelő savat kapjuk. Az M reakciót az ismert Rosenmund redukcióval végezhetjük. Amint a fentiekből kitűnik az A reakció, például katalitikus hidrogénezés útján történő redukciót foglal magában és Így szakember számára nyilvánvaló lesz, hogy ha Ar nitroszubsztituált csoport, akkor utóbbit részben vagy egészen a megfelelő aminoszubsztituált csoporttá redukálhatjuk. Ennek megfelelően, ha nitroszubsztituált végterméket akarunk előállítani, a IX általános képletű intermediert előnyösen az A reakció után nitrálással állítjuk elő, majd a nitrált intermediert a kívánt I általános képletű vegyületté alakítjuk olyan körülmények között, hogy a nitroszubsztituens ne redukálódjon. Az I általános képletű vegyületeket a VI általános képletű olefin — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — redukálásával is előállíthatjuk. Ezt a redukciót hidrogénnel, katalizátor, előnyösen a VIII csoport-beli fémek, például platina vagy palládium jelenlétében végezhetjük. A katalizátor iners hordozón, például csontszénen is lehet. A reakció elvégzéséhez a VI képletű vegyületet megfelelő iners oldószerben, például etanolban vagy etilacetátban feloldhatjuk. Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol R3 és R4 vegyértékvonalat képeznek, az R7/R® csoportot szelektív keE hidrogéneznünk. A VI általános képletű vegyületek újak. Előállításuk a XIII általános képletű vegyületből - ahol R7 és R® definíciója a VI általános képletű vegyületnél megadott, Z’ aldehid-csoport, karboxil-, —C02R9 vagy cianid-csoport — a IX képletben a Z’ csoport -NR1 R2 csoporttá való átalakításánál megadott módszerek bármelyikével történhet, felté5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
