176260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emkefelin-analóg polipeptidek előállítására
‘3 176260 4 no-csoport, morfolino-csoport, tetrahidropirrolo-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,' vagy G és K együtt valamely D-, L- vagy DL-konfigurációjú (III) vagy (IV) képletű csoportot vagy egy (II) képletű csoportot alkot, azzal a feltétellel, hogy B, E, F és G közül-legalább az egyik aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy 00 R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, K 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, G Leu, D-Leu, Azleu vagy Nie csoportot jelent, E jelentése Gly vagy Azgly csoport, F jelentése Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoport, és B D-Asp, D—Thr, D-Trp, D-Leu, D-Lys vagy D—Met csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy E, F és G közül legalább az egyik aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy (üi) R1 hidrogénatomot jelent, R2 jelentése hidrogénatom, D—Lys csoport vagy az e-helyzetű amino-csoporton adott esetben terc-butoxikarbonil-csoporttal szubsztituált Lys csoport, B jelentése a j3-helyzetű hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D-Ser csoport, K jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, E jelentése Gly vagy Azgly csoport, F jelentése Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoport, és G Met csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy E és F közül legalább az egyik aza-aminosav-maradéktól eltérő csoportot jelent, vagy (iv) R1 ésR2 egyaránt hidrogénatomot jelent, K jelentése adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amino-csoport, B jelentése a ^-helyzetű hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D-Ser csoport, E jelentése Gly csoport, F jelentése Phe csoport, és G Pro vagy Azpro csoportot jelent, vagy (y) R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, E Gly csoportot jelent, F Phe, hexahidroPhe vagy Azphe csoportot jelent, G Leu, D—Leu, Azleu vagy Nie csoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom, D-Lys csoport, az e-helyzetű amino-csoporton adott esetben terc-butoxikarbonil-csoporttal szubsztituált Lys csoport vagy H-Gly-Gly-Gly- csoport, K jelentése hidroxil-csoport, amino-csöpört, 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, egy hidroxil- vagy 1—20 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal vagy két 1 —20 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy tetrahidropirrolo-csoport, és B a ß-helyzetü hidroxil-csoporton adott esetben terc-butil-csoporttal szubsztituált D—Ser csoportot jelent, vagy (vi) R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport, B jelentése D—Alá vagy 0-Ala csoport, E jelentése Gly csoport, F jelentése Phe vagy hexahidroPhe csoport, G jelentése Leu vagy D—Leu csoport, és K jelentése Gly-OMe, Thr-OH, D-Thr-OH, Ala—OMe vagy D—Alá—OMe csoport, és a felsorolt aminosavak — egyéb jelölés híján — L-konfigurációjúak. A találmány szerinti eljárással a bázikus csoportokat tartalmazó (I) általános képletű polipeptidek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit, továbbá a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű polipeptidek gyógyászatilag alkalmazható bázis-addíciós sóit is előállítjuk. A leírásban és az igénypontokban az aminosav-maradékokat a szokásos rövidítésekkel jelöljük [lásd: Pure and Applied Chemistry 40, 317—331 (1974)]. a-Aza-amjnosav-származékoknak azokat az aminosa-I vakat tekintjük, amelyekben az a-helyzetű —CH i csoport helyén nitrogénatom található. Az a-aza-aminosav-származékokat „Az” jelzéssel különböztetjük meg az alapvegyületektől. így például az Azala jelölés aza-alanint, az Azgly jelölés aza-glicint, az Azphe jelölés aza-fenilalanint, az Azleu jelölés aza-fenilalanint, az Azleu jelölés aza-leucint és az Azpro jelölés aza-prolint jelent. A „hexahidroPhe” és ,,Fhe(6H)” jelölések a benzolgyűrű helyén ciklohexái.-gvűrűt tartalmazó fenilalanil-csoportot jelentik. Amennyiben az aminosavak' konfigurációját külön nem tüntetjük fel, minden esetben a természetben előforduló, L-konflgurációjú aminosavat értjük. Ez a konvenció természetesen nem vonatkozik a szimmetrikus szerkezetű glicinre, valamint azokra az a-aza-aminosavakra, amelyek a karboxil-csoporttal szomszédos aszimmetrikus szénatomot nem tartalmaznak. Különösen előnyösek az 1—93. példa szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, közülük is elsősorban a következő származékok: H—Tyr—D—Ala—Gly—Phe—DL—NH—(2-oxo-tetrahidrofur-3-il), H—Tyr—D—Alá—Gly—Phe—Pro—NHC2 Hs , H-Tyr-D—Ser—Gly-Phe—Azpro—NHC2 Hs , H—Leu—Leu—Leu-Tyr—D-Ala—Gly—Phe—Leu—OCH3, H-Gly—Gly-Gly-Tyr—D-Ala—Gly—Phe—Leu—OCH3, H—Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Leu—NH(CH2)2 NHCH3, H—Tyr—D—Ala-Gly—Phe-DL—Leu—CH3, H—Tyr—D—Ser—Gly—Phe-(tetrahidropirazolo), H—Tyr—D—Ser—Gly—Phe—Pro—NHC2 Hs , H—Lys—Tyr—D—Ala-Gly-Wie—DL—NH—(2-oxo-tetrahidrofur-3-ü), H—Tyr-D—Ala-Azgly—Wie—Azleu—NH2, H—Lys—Tyr-D-Ala-Gly—Phe—Azleu—NH2, H-Tyr—D-Ala-Gly-Phe-Leu—D-Thr-OH, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
