176260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emkefelin-analóg polipeptidek előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

176260

Bejelentés napja: 1977. IV. 6. (IE-774)

Nagy Britanniái elsőbbségei: 1976. IV. 8. (14362/76) 1976. V. 21. (21063/76), 1976. V. 27. (22055/76) 1976. VII. 14. (29298/76), 1976. X. 28. (44837/76 és 44838/76).

Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52

Közzététel napja: 1980. VII. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI Megjelent: 1981. VI. 30. HIVATAL

Feltalálók: Szabadalmas:

Dutta Anand Swaroop vegyész, Gormley James Joseph vegyész, Hayward Christopher Imperial Chemical Industries Limited, Frederick vegyész, Morley John Selwyn vegyész, Stacey Gilbert Joseph vegyész, London, Nagy-Britannia

Macclesfield, Cheshire, Nagy-Britannia

Eljárás enkefalin-analóg polipeptidek előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új, fájdalomcsillapító hatással rendelkező, enkefalin-analóg polipeptid-származékok előállítására.

A Nature 258, 577—579 (1975) közlemény két rokonszerkezetű, „enkefalinok”-nak nevezett penta- 5 peptidet ismertet. Ezeket a vegyületeket sertés-agyvelőből különítették el. A vegyületek képlete H —Tyr—Gly—Gly-Phe—Met—OH, illetve

H—Tyr—Gly—Gly—Phe-Leu—OH. A végzett kísérletek során kimutatták, hogy ezek a vegyületek izolált 10 szervpreparátumokon ópiumszerű hatást fejtenek ki.

E két vegyület macskák agykamrájába befecskendezve ugyan átmeneti fájdalomcsillapító hatást fejt ki, szokásos módon adagolva azonban a laboratóriumi állatokon végzett, ismert fájdalomcsillapító hatásvizs- 15 gálati módszereken hatástalannak bizonyultak.

Azt tapasztaltuk, hogy ha az enkefalin-molekula aminosav-szerkezetét módosítjuk, olyan vegyületekhez jutunk, amelyek intravénás adagolás esetén is jó 20 fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki.

A találmány szerinti eljárással előállítható enkefalin-analóg polipeptid-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg - ahol (0

R1 jelentése hidrogénatom vagy metü-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy acetfl-esoport, vagy Glu, Asp, ß-Ala,D-Ly8, az e-helyzetű amino-csoportoa adott esetben terc-butoxikaibonil-csoport- 30

2

tál szubsztituált Lys, H-Glu-Gly-OH H-Lys-,

*--------(--------------------------------------------1

H-Phe H-Lys-, H—Gly-Gly-Gly H-Lys-,

'---------------1 i--------------,

H-Asp H-Lys-, H-Lys H-Lys-, H—Gly—Gly—, H—Leu—Leu—Leu—, H—Arg—Pro- Lys , H Pro—Gin—Gin—, H—Gly—Gly—Gly—, H—Lys—Gly—Gly—Gly, H—Asp—Gly—Gly—Gly—, H-Arg-Pro~Lys-Pro-Gln-Gln- vagy H-Gly-Gly-Gly—Gly-Gly-Gly- csoport,

B jelentése D—Ala, ß—Ala vagy Azala csoport,

E jelentése Gly vagy Azgly csoport,

F jelentése Phe, hexahidro Phe vagy Azphe csoport, G jelentése DL-Leu, Leu, D-Leu, Azleu, Nie, Met, Pro vagy Azpro csoport, és

K jelentése hidroxü-csoport, ammo-csoport, fenoxi-csoport, 1-6 szénatomot alkoxi-caoport, 2-4 szénatomos alkeniloxi-csoport, egy hidroxil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, N-{1—4 szénatomosj-alkü-N-benziloxikazbonilamino- vagy 1-20 szénatomos alkanoiloxi-szubsztituenst vagy két 1—20 szénatomos alkanoiloxi-szubsztituenst hordozó 1—4 szénatomot alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, 5-7 szénatomos dMoalkil-aminchCSoport, <U-(1—4 *zénatomos)-alkü-amino-csoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-szubsztituenst hordozó 1 -4 szénatomot alkílami-176260