176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
5 i76231 6 tartományban, előnyösen körülbelül 80 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Mivel az amin és a ciklusos anhidrid reakciójánál a megfelelő ciklusos imid képződése közben víz keletkezik, kívánatos lehet a reakciót úgy végrehajtani, hogy a képződött vizet eltávolítjuk a reakcióelegybó'l. Erre a célra bármilyen, a száraz reakcióele©' fenntartására alkalmas módszer használható, így például molekulasziták, vagy más változatban Dean-Stark-csapda alkalmazható benzollal és toluollal. Az amin és a ciklusos anhidrid közötti reakció rendes körülmények között lényegében 24-72 óra alatt lejátszódik. Hosszabb reakcióidőknek nincs meghatározó szerepük a képződő termék előállításánál, de kívánt esetben ennél hosszabb reakcióidők is alkalmazhatók. Az így képződött ciklusos imid, mégpedig a 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-lH-2-pirindin, a reakció oldószerének az eltávolítása, például csökkentett nyomáson való lepárlása, útján elkülöníthető. A termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így savas és bázísos extrakcióval, kristályosítással és kromatográfiás úton. A fenti 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-1 H-2-pirindineket úgy alakítjuk (II) általános képletű 4a-aril-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-pirindinekké, hogy az 1-oxo-csoportot és a 3-oxo-csoportot re'dukáljuk. Ilyen redukciót számos a szakterületen ismert módszerrel végezhetünk. így például az 1,3-dioxo-pirindin-származékokat alkálifémhidrid redukáló szerekkel, mégpedig lítiumalumíniumhidriddel, nátriumot rhidriddel, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidriádei vagy lítium-trimetoxi-alumíniumhidriddel, reagáltathatjuk. Kívánt esetben más redukáló szerek, így cink és ecetsav is használható vagy a redukció katalitikus hidrogénezéssel is végezhető. Az előnyös módszer 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-I,3-dioxo-lH-2-pirindin redukálására abban áll, hogy redukáló szerként lítiumalumíniumhidridet használunk. Valamely 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1,3-dioxo-1 H-2-pirindint, például 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1,3-dioxo-I H-2-pírindint, két mólegyenértéknyi mennyiségű lítiumalumíniumhidriddel reagáltatunk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben. A reakcióval szemben közömbös általánosan használt oldószerek a tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, diglim és a rokon oldószerek. A reakciót rendes körülmények között körülbelül 20 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. A reakció ilyen hőmérséklettartományban körülbelül 4—20 óra alatt teljessé válik. A terméket szokásosan úgy nyerjük ki, hogy először elbontjuk a reakcióelegyben visszamaradt reagálatlan redukáló szert. Az elbontást abban az esetben, ha lítiumalumíniumhidridet használtunk redukáló szerként például, olyan észter adagolásával végezzük, amely könnyen reagál a felesleges redukáló szerrel. Erre a célra szokásosan alkalmazott észter az etilacetát. Az észternek a reakcióelegyhez való hozzáadását követően, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez a reakcióban képződött szervetlen sók koagulálása végett. Ezután a terméket megfelelő szerves oldószerrel, így etilacetáttal vagy tetrahidrofuránnal, extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk és így (II) általános képletben megfelelő 4a-aril-2,3,4,4a,5,6.?,7a-oktahidro-lH-pirindint kapunk. Ez a termék olaj alakjában létezik és kívánt esetben tovább tisztítható ismert módszerekkel, így desztillálással vagy kromatográfiás úton. Más változatban a terméket savaddícíós sóvá alakítjuk, amelyet azután kristályosítással tisztítunk. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek könnyen kaphatók a fent leírt módszerekkel, mégpedig a 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l,3-dioxo-1 H-2-pirindin 1-oxo- és 3-oxo-csoportjának a redukálásával, képviselői többek között a következők: 4a-fenil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-metoxifenil )-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 4a-(3-etoxifenil)-2-metil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-piridin, 4a-fenil-2-etil-2,3,4,4a, 5,6,7,7 a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-izopropoxifftnjl)-2-benzil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 4a-fenil-2-izobutil-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-metoxifenil)-2-(4-etilhexil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, és a 4a-(3-etoxifenil)-2-(3-klórbenzil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin. Az előzőekben már említettük, hpgy nagyon fontos közbenső termékek valamennyi (I) általános képletű pirindin-származék előállítására a 2-helyettesítetlen-pirindin-származékok, mégpedig azok, amelyek (II) általános képletében Rt’ jelentése hidrogénatom. Az ilyen vegyületek könnyen alkilezhetők vagy acilezhetők a 2-es helyzetben gyógyszerészetileg hatásos (I) általános képletű oktahidropirindinek előállítására, vagy az N-acílezett származékok esetében olyan közbenső termékek képzésére, amelyek könnyen átalakíthatok a fájdalomcsillapító hatású (I) általános képletű vegyületekké. Gyakran szükség van arra, hogy a fent leírt módszerrel olyan 4a-ariI-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2*pirindineket állítsunk elő, amelyekben a 2-es helyzetben levő szubsztituens könnyen eltávolítható megfelelő II képletű 2-helyettesítetlen oktahidropirindin-származékok előállítása érdekében. Az előzőekben már említettük, hogy az N-metil- és N-benzil-csoportok könnyen lehasíthatók és a megfelelő 2-helyettesítetlen pirindin-származékokhoz jutunk. A 2-metil-pirindin-származékok valamely klórhangyasavészterrei, így klorhangyasavfenil- vagy etilészterrel roagáltathatók és így a megfelelő karbamáthoz jutunk a pirindin 2-es helyzetében. Az üyen karbamátot ezután valamely vizes bázissal, így nátriumhidroxiddal reagáltatjuk, amelynek hatására a 2-es helyzetben levő karbamát-rész lehassa és így a megfelelő 2-helyettesítetíen pirindinszármazékokat kapjuk. Ez a módszer valamely N-metil-csoport hasítására az Abel-Monen és Portörlésé módszer, amely a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
