176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
7 176231 J. Med. Chem., 15, 208 (1972) irodalmi helyen van leírva. Hasonló módon, a fent említett 4a-aril-2-benzil- 2,3.4.4a, 5,6,7,7 a-o k t ahidro-1 H-2-pirin dinek könnyen átalakíthatok a megfelelő pirindin-származékokká egyszerű debenzilezéssel. A debenzilezést katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként például szénen szuszpendált 5%-os palládiumot használunk. Ilyen debenzilezési reakciók meglehetősen általánosak szekunder aminok készítésére. Ilyen reakciókat Hartung és Simonoff írnak le az Org. Reactions. 7. 277 (1953), valamint Loenard és Fuji szerzők a'J. Amer. Chem. Soc., 85. 3719 (1963) irodalmi helyen. Az előzőekből látható, hogy az olyan (II) általános képletű 2-helyettesítetlen pirindin-származékok, ahol Rj’ hidrogénatom, szintén fontos közbenső vegyületek (I) általános képletű pirindin-származékok előállításánál. Ilyenek a következők: 4a-fenil-2,3.4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2--pirindin, 4a-(3-metoxifenil )-2.3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 4a-(3-etoxifenil)-2,3,4.4a-5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin. 4a-(3-izopropoxifenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin. Az ily módon előállított 4a-aril-2-helyettesítetlen-2,3,4,4a,5,6.7.7a-oktahidro-l H-2-pirindinek szokásos módszerekkel gyógyszerészetileg hatásos 2-helyettesített-piridin-származékokká alkilezhetők, vagy olyan közbenső termékekké acilezhetők, amelyek könnyen átalakíthatok fájdalomcsillapító hatású vegyületekké. így például valamely 4a-aril-2,3.4,4a.5,6.7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin a 2-es helyzetben könnyen alkilezhető valamely reakcióképes alkil-származékkal. Ilyen alkilező szerekként Ri -Z általános képletű vegyületek jönnek számításba, ahol R! jelentése az előzőekben megadott, Z pedig valamely könnyen lehasítható csoport. A leginkább ismert jól lehasítható atomok és csoportok a halogénatomok, így különösen a klór-, bróm- és jódatom, a p-toluolszulfonil-(tozil)-, fenilszulfonil-. metánszulfonil-(mezil)-, p-brómfenilszulfonil-(brozil)- és azido-csoport. Abban az esetben, ha a leírásban R, —Z általános képletű alkilező szerre hivatkozunk, akkor az ilyen alkilező szer alkil-része például telítetlen helyettesítőkből, alkil-helyettesítőkből és cikloalkil-helyettesítőkből származtatható le. így tehát az „Rj —Z általános képletű alkilező szer” megjelölés a metilkloridra, etilbromidra, 5-metilheptilozilátra, allilbromidra, 4-hexeniljodidra, 3-etil-4-pentenil-brozilátra, ciklopropilmetilkloridra, ciklobutilmetiljodidra, ciklohexilmetilmezilátra, 3-tetrahidrofurilmetilbromidra, 2-furilmetilazidra, 2-feniletilkloridra, 3-benzoilpropilbromidra, 2 -(3 -ki ó r feniltíoj-etilazidra, fenoximetilbromidra, 3-izopropilfeniltiometilbromidra és rokon csoportokra vonatkozik. .így valamely 4a-aril-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-piríndint valamely alkilező szerrel reagáltathatunk és a megfelelő 4a-aril-2-helyettesített-23,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l H-2-pirindint kapjuk. Ilyen alkilezési reakciók meglehetősen általánosak és úgy végezhetők, hogy a megfelelő 4a-aril-oktahidro-lH-2-pirindint alkalmas alkilező szerrel, előnyösen valamely a reakcióval szemben közömbös, szerves oldószerben, reagáltatjuk ezeket. Az alkilező szert általában felesleges mennyiségben, például a pírindin-származékra számítva körülbelül 0,5—2,0 moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában használható oldószerek, amelyek a reakcióval szemben közömbösek, az éterek, így a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, továbbá a benzol, diklórmetán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, nitrometán és hexametilfoszfortriamid. Az alkilezési reakciónál előnyösen valamely bázist alkalmazunk, amely savmegkötő szerként szolgál, mivel a pirindin-származék és az alkilező szer közötti reakciónál általában sav képződik, így hidrogénklorid vagy p-toluolszulfonsav szabadul fel, amely bizonyos mennyiségű reagálatlan 2-pirindin-származékot megköt. Savmegkötő bázisként az ilyen reakcióknál általában alkalmazott anyagok jöhetnek számításba, így a nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, trietilamin és a pirindin. Szokásosan egyenértéknyi mennyiségű bázist használunk, kívánt esetben azonban a bázist feleslegben is alkalmazhatjuk. Az alkilezési reakciót rendes körülmények között emelt hőmérsékleten, előnyösen 50—200 °C-on, hajtjuk végre. Ilyen hőmérséklettartományban a reakció 1—10 óra alatt teljesen végbemegy, bár hosszabb reakcióidők sem károsak és kívánt esetben alkalmazhatók. A terméket egyszerűen úgy nyerjük ki a reakcióelegyből, hogy vizet adunk hozzá és a terméket ebből valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így benzollal, etilacetáttal, diklórmetánnal, díetiléterrel, kloroformmal vagy rokon oldószerekkel extraháljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk a kivonatokból, például csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 4a-áril-2- -helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk termékként, amely olaj vagy szilárd formájú szobahőmérsékleten. Az így képződött termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így kromatográfiás úton, kristályosítással, desztillálással és hasonló módon. Más változatban az ilyen pirindin-terméket valamely szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Az ilyen sók kristályos szilárd anyagok könnyen átkristályosíthatók és így nagy tisztaságú szilárd anyagot kapunk. Kívánt esetben az ily módon készített sók valamely bázissal, így nátriumhidroxiddal vagy káliumkarbonáttal kezelhetők, ily módon hasíthatok és így tisztított 4a-aril~2*helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-pirindint kapunk szabad bázis alakjában. Ahogy már említettük, a 2-heiyettesítetlen-pirindin-származékok, mégpedig a 4a-aril-oktahidro-lH-2- -pirindinek, átalakíthatok 2-helyettesített-pirindin-származékokká, amelyek maguk is gyógyszerészetileg hasznos anyagok vagy könnyen átalakíthatok farmakológiailag hasznos anyagokká. így például valamely 4a-anl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -pirindint alkilező szerrel, így 2-benzoiletíljodiddal, reagálíatunk és így a megfelelő 4a-ariI-2-(2-benzoile t il)öktahidro-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-2-pirindin t kapjuk, amely fájdalomcsillapító hatású. Egy ilyen vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
